Gilles Landman
Protoloco se aplica apenas a carcinoma neuroendócrino da pele (carcinoma de células de Merkel).
Códigos de topografia:
C44 Pele
C44.1 Pálpebra
C44.2 Ouvido externo
C44.3 Pele de outras partes e de partes não especificadas da face
C44.4 Pele da cabeça e do pescoço
C44.5 Pele do tronco
C44.6 Pele do ombro e membro superior
C44.7 Pele do quadril e membro inferior
C44.8 Lesão sobreposta da pele
C44.9 Pele, SOE (exclui pele da vulva C51, do pênis C60.9 e do escroto C63.2)
Carcinoma de Células de Merkel da pele: biópsia incisional, excisão, reexcisão, linfadenectomia
I. Identificação e resumo clínico:
Outra neoplasia prévia ou concomitante
- Não
- Qual neoplasia e órgão_______________________
II. Dados clínicos relevantes:
Topografia _______________________
- Não especificada
Procedimento cirúrgico:
- Biópsia, “punch”
- Biópsia, “shave”
- Biópsia, outra: __________________
- Exérese, fuso
- Exérese, ampla
- Exérese, outra: _________________
- Curetagem
- Ampliação, fuso
- Ampliação, ampla
- Ampliação, outra: ________________
- Outro (especificar): _______________
- Não especificado
Exame intraoperatório por congelação
- Tipo histológico _____________________
Margens cirúrgicas:
- Livres
- Comprometidas (especificar): __________________
III. Procedimento cirúrgico:
- Biópsia, incisional
- Excisão
- Re-excisão
- Linfadenectomia, linfonodo sentinela
- Linfadenectomia, linfonodos regionais (especificar): _______________
- Outro (especificar): _____________________
- Não especificado
IV. Exame macroscópico:
IV.1 Tumor macroscópico
- Presente
- Não identificado
IV.2 Sítio tumoral:
- Especificar (se conhecido): ____________________________
- Não especificado
IV.3 Tamanho tumoral:
Maior dimensão: ___ cm
- + Dimensões adicionais: ___ x ___ cm
- Indeterminado (em produtos de biópsia por punch ou biópsia incisional).
V.Exame microscópico
V.1 Espessura tumoral (vide comentário A)
- + Espessura : ___ mm
- + Espessura: ao menos ___ mm (em produtos de biópsia por punch ou biópsia incisional).
V.2 Nível de comprometimento (vide comentário B):
- Epiderme (carcinoma in situ)
- Derme
- Subcutâneo
- Fascia
- Músculo
- Cartilagem
- Osso
V.3 Margens
Margens periféricas
- Não podem ser acessadas
- Livres de neoplasia
Distância do carcinoma à margem mais próxima: ___ mm
Especificar margem(ens), se possível: ____________________________
- Comprometida por carcinoma
Especificar margem(ens), se possível: ____________________________
Margem profunda
- Não pode ser acessada
- Livre de neoplasia
Distância do carcinoma àmargem mais próxima: ___ mm
Especificar localização(ões), se possível: ___________________________
- Envolvida por carcinoma
Especificar localização(ões), se possível: ___________________________
V.4 Invasão angiolinfática (vide comentário C)
- Não detectada
- Presente
- Indeterminada
V.5 Índice mitótico (vide comentário D)
- <1/mm2
- Espeficicar: ___ /mm2
V.6 Linfócitos intra-tumorais (vide comentário E)
- Não identificados
- Presentes, não proeminentes
- Presentes, proeminentes
V.7. Padrão de crescimento tumoral (vide comentário F)
- Nodular
- Infiltrativo
V.8. Presença de neoplasia secundária (vide comentário G)
- Presente (especificar tipo): __________________________
- Não identificada
V.9. Linfonodos (apenas se linfonodos presentes no espécime) (vide comentário H)
Número de linfonodos sentinela examinados: _____
Número total de linfonodos examinados (sentinela e não sentinela): _____
Número de linfonodos com metástase: _____
Tumor macroscópico:
- Presente
- Não identificado
- Indeterminado
Tamanho do maior foco metastático: ___ mm
Extensão extranodal:
- Presente
- Não identificada
V.10. Estadiamento patológico (pTNM – 2018) (vide comentário I)
Descritores do TNM (incluir apenas se aplicável) (selecionar todos que se apliquem)
- m (múltiplos)
- r (recorrente)
- y (pós-tratamento)
Tumor primário (pT)
- pTX: Tumor primário não pode ser verificado
- pT0: Ausência de evidência de tumor primário (por exemplo, apresentação nodal/metastática sem tumor primário associado)
- pTis: Tumor primário In situ
- pT1: Dimensão máxima tumoral igual a ou menor que 2cm
- pT2: Dimensão máxima tumoral maior que 2 cm, até 5 cm
- pT3: Dimensão máxima tumoral maior que 5 cm
- pT4: Tumor primário invade osso, músculo, fáscia, ou cartilagem
Linfonodos regionais (pN)
- pNX: Linfonodos não podem ser examinados histopatológicamente (removidos préviamente ou não excisados)
- pN0: Ausência de metástase linfonodal regional ao exame histopatológico
- pN1a(sn): Metastase em linfonodo(s) regional(is) clinicamente oculta, detectada apenas por exame de linfonodo sentinela.
- pN1a: Metástase em linfonodo regional, clínicamente oculta, detectada após dissecção de linfonodos.
- pN1b: Metástase regional detectada clínica ou radiológicamente, confirmada por exame histopatológico.
- pN2: Metástase em trânsito sem metástase linfonodal.
- pN2: Metástase em trânsito com metástase linfonodal.
Metastase à distância (pM)
- Não aplicável
- pM0: Ausência de metástase à distância.
- pM1: Metástase além de linfonodos regionais
- pM1a: Metástase à distância para pele, tecido subcutâneo, ou linfonodos
- pM1b: Metástase para pulmão
- pM1c: Metástase para qualquer outro sítio visceral
Achados patológicos adicionais
Especificar: ______________________________
VI. Diagnóstico final (exemplo)
Produto de excisão de lesão de pele:
- Carcinoma de células de Merkel, localizado na pele do pescoço, medindo 3,3 x 2,7 x 2,1 cm e 0,8 mm de espessura.
- Nível de comprometimento: derme.
- Presença de infiltração angiolinfática.
- Índice mitótico: 2 mitoses/mm2 .
- Linfócitos intratumorais: presentes, em número não proeminente.
- Padrão de crescimento: infiltrativo.
- Lesão associada: presente, carcinoma epidermoide bem diferenciado focal.
- Margens periféricas livres, sendo de 5 mm a menor distância da neoplasia à margem mais próxima.
- Margem profunda livre de neoplasia, sendo de 8 mm a menor distância da neoplasia à margem.
- Linfonodo sentinela livre de neoplasia metastática (avaliação realizada por H&E e por imuno-histoquímica; total de linfonodos avaliados: 01).
- Estadiamento patológico: pT2, pN0, pMx
VII. Considerações gerais:
Este protocolo é primariamente baseado na sétima edição do manual da American Joint Committee on Cancer (AJCC) e no protocolo do College of American Pathologists sobre carcinoma de células de Merkel. O uso do sumário acima não é obrigatório em produtos de biópsia por punch ou por shaving. Devido à raridade dos carcinomas de células de Merkel (CCM), há escassez de estudos prospectivos de longo seguimento com número adequado de pacientes que correlacione características histopatológicas e prognóstico, de modo que o estadiamento proposto pela AJCC é amplamente baseado na casuística e experiência isolada de grandes centros de tratamento oncológico. Apesar do estadiamento vigente ser considerado o melhor preditor de sobrevida, não há consenso até o momento sobre qual a melhor metodologia a ser empregada para estadiar esta neoplasia. Por exemplo, apesar da crescente evidência da espessura da neoplasia ter correlação com recorrência local e pior sobrevida, este parâmetro ainda não é empregado no estadiamento atual de CCM. Assim, recomenda-se a inclusão de dados adicionais nos relatórios de anatomia patológica (tais como espessura tumoral, nível de comprometimento, infiltração angiolinfática), que apesar de não serem utilizados diretamente no estadiamento, podem ser de utilidade em decisões terapêuticas individualizadas.
O diagnóstico histopatológico de CCM deve ser confirmado sempre que possivel com imuno-histoquímica com a finalidade de se afastar outros tumores de células pequenas redondas e azuis, mais notadamente a metástase cutânea de carcinoma de pequenas células do pulmão. Neste sentido, o painel deve incluir ao menos CK20 e TTF1, pois o primeiro apresenta alta sensilibilidade (é expresso em cerca de 90% dos casos de CCM) e o segundo é expresso em cerca de 83-100% dos casos de carcinomas de pequenas células do pulmão e virtualmente negativo em carcinoma de células de Merkel. O perfil imuno-histoquímico clássico da neoplasia é dado por CK7-/CK20+, TTF1 -. Casos de CCM com perfis CK7+/CK20+, CK7+/ CK20- e CK7-/CK20- estão bem documentados na literatura, porém são exceções e não a regra (7). Outros anticorpos devem ser adicionados ao painel (cromogranina, sinaptofisina, S100, CD45) com finalidade de se afastar outras neoplasias de células pequenas redondas e azuis. O anticorpo policlonal CM2B4 (anti-epítopo antigênico do antígeno MCV T) e’ expresso em cerca de apenas 67% dos casos de CCM, porém futuros estudos serão de utilidade para a validação do uso deste anticorpo com finalidade diagnóstica em CCM.
O uso de métodos moleculares como PCR para evidenciar DNA do vírus polyoma do CCM no tecido tumoral para fins diagnósticos não é recomendado até este momento, dada a presença de DNA deste vírus em outras neoplasias cutâneas, extracutâneas e em tecidos normais, sendo, portanto achado inespecífico.
Resumo do painel imuno-histoquímico sugerido:
Painel mínimo:
- CK7 (-)
- CK20 (+, paranuclear)
- TTF-1 (-)
Painel completo:
- CK7 (-)
- CK20 (+, paranuclear)
- Pan-citoceratina AE1/AE3 (+)
- Cromogranina (+)
- Sinaptofisina (+)
- TTF-1 (exclusão de carcinoma pulmonar)
- Proteína S-100 (exclusão de melanoma)
- CD45 (exclusão de linfoma)
VIII. Comentários:
A. Espessura tumoral
Estudos recentes têm demonstrado que a medida da espessura (obtida de modo similar ao modo obtido em melanomas), é fator prognóstico que melhor se correlaciona à metástase linfonodal e à sobrevida doença-específica do que a dimensão máxima da neoplasia.
B. Nível de comprometimento
Tem sido demonstrado em estudos retrospectivos que neoplasias que envolvem o subcutâneo têm pior prognóstico em comparação a tumores restritos à derme. Tumores que envolvem estruturas extra-cutâneas (fascia, musculo, osso e cartilagem) são estadiados como pT4.
C. Invasão angiolinfática
Presença de invasão angiolinfática tem sido demonstrada como fator preditor de recorrência local e de mortalidade relacionada a doença em alguns estudos retrospectivos de grandes casuísticas. Outros estudos retrospectivos não demonstraram a mesma associação.
D. Atividade mitótica
A presença de >10 figuras de mitoses/campo de grande aumento microscópico tem sido correlacionada com maior tamanho tumoral e pior prognóstico (10). Porém, a definição de grande aumento microscópico não foi especificada em nenhum estudo até o momento. Assim, reportar figuras de mitose por área (mm2) tem o potencial de maior reprodutibilidade inter-observadores. Neste último método, ausência de mitoses pode ser reportada como “<1 mm2”.
Limites universalmente aceitos como de alto ou de baixo risco para a contagem de figuras de mitose não foram estabelecidos para nenhum dos dois métodos, sendo facultado ao patologista o modo de relatar este item.
E. Linfócitos infiltrativos do tumor
Definido como linfócitos presentes na interface da neoplasia com o estroma. Este dado histopatológico é de controverso valor prognóstico, porém, ao contrário do melanoma, tem sido associado a pior prognóstico em CCM. Não há consenso sobre a metodologia para avaliar o infiltrado inflamatório em carcinoma de Merkel. Assim, sugere-se a metodologia já aplicada em melanomas, como se segue: ausência de linfócitos intratumorais; presença de discreta infiltração do tumor por linfócitos; presença de intensa infiltração do tumor por linfócitos.
F. Padrão de crescimento tumoral
Pode ser nodular ou infiltrativo. O padrão de crescimento nodular é definido como boa circunscrição da neoplasia em relação ao estroma adjacente. O padrão de crescimento infiltrativo é definido como ausência de boa circunscrição em relação ao estroma adjacente. Em tumores que apresentem ambos os padrões de crescimento, este deve ser classificado como infiltrativo. Dados preliminares sugerem que o padrão de crescimento nodular esteja associado a melhor sobrevida se comparado ao padrão infiltrativo.
G. Presença de segunda neoplasia maligna
CCM tem apresentado correlação com neoplasias cutâneas e hematológicas, principalmente carcinoma epidermóide e leucemia mielóide crônica . Existe evidência de pior prognóstico em casos em que há segunda neoplasia maligna concomitante ou não ao carcinoma de células de Merkel.
H. Avaliação de linfonodos
A avaliação de linfonodos deve incluir a realização de imuno-histoquímica em casos negativos ao exame histopatológico convencional, sendo considerados negativos para neoplasia apenas após confirmação por imuno-histoquímica. O painel imuno-histoquímico neste contexto deve incluir ao menos um anticorpo (CK20, AE1/AE3, CK116, Cam 5.2, CD56, sinaptofisina e/ou cromogranina). Células tumorais isoladas em um linfonodo são classificadas como micrometástase e o respectivo estadiamento identificado como pN1a.
Metástase em trânsito é definida como lesão distinta da neoplasia primária, sendo localizada distalmente à lesão primária ou entre esta e a respectiva cadeia linfonodal.
I. Grupamentos de estadio
Pacientes com carcinoma de células de Merkel in situ exclusivo são classificados em estádio 0 (zero).
Pacientes sem evidência de metástase regional ou à distância (tanto clinicamanete como patologicamente) são divididos em dois estadios: estadio I para tumores de até (incluindo) 2,0 cm de tamanho e estadio II para tumores primários maiores que 2,0 cm, sem metástases linfonodais ou a distância. Estadio II é subdividido em A e B baseado no tamanho, sendo IIA maior que 2,0 cm e IIB quando invadem estruturas adjacentes (osso, cartilagem, fascia e músculos). Estadio III é tambem subdividido em IIIA para pacientes com linfonodal detectada por linfonodo sentinela ou por dissecção linfonodal, quando com CCM in situ acompanhado de linfonodo clinica ou radiológicamente detectada e IIIB para pacientes com T1-4 e metástases linfonodais e/ou em trânsito. Não há subgrupos para carcinoma de células de Merkel de estadio IV.
O estadiamento patologico é resumido como segue:
| Estadio 0 | pTis | pN0, pN0/pNx | M0 |
| Estadio I | pT1 | N0, pN0 | M0 |
| Estadio IIA | pT2/pT3 | N0, pN0 | M0 |
| Estadio IIB | pT4 | N0, pNx | M0 |
| Estadio IIIA | pT1-4 | pN1a(sn) ou pN1a | M0 |
| pT0 | pN1b | M0 | |
| Estadio IIIB | pT1-4 | pN1, pN1b-3 | M0 |
| Estadio IV | pT0-4 | Qualquer N | M1 |
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