Neoplasias mesenquimais e bifásicas (epitelial-mesenquimal) uterinas (5ª edição – 2021)

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Neoplasias mesenquimais e bifásicas (epitelial-mesenquimal) uterinas

Autor: Leonardo Lordello

Códigos de topografia (CID-10):

C53.8 Lesão invasiva do colo do útero

C53.9 Colo do útero, não especificado

C54 Neoplasia maligna do corpo do útero

C54.0 Istmo do útero

C54.1 Endométrio

C54.2 Miométrio

C54.3 Fundo do útero

C54.8 Lesão invasiva do corpo do útero

C54.9 Corpo do útero, não especificado

C55 Neoplasia maligna do útero, porção não especificada

Introdução

As neoplasias mesenquimais uterinas possuem grande variedade morfológica, refletindo a diversidade quanto às suas células de origem, o que leva a muitos desafios na rotina da patologia diagnóstica. De maneira geral, essas neoplasias podem apresentar comportamento biológico benigno, indeterminado ou maligno de acordo com critérios diagnósticos específicos para cada tipo histológico. Nos últimos anos, novos critérios morfológicos e moleculares levaram à reclassificação de alguns desses tipos histológicos, permitindo melhor distinção quanto ao comportamento biológico, bem como prognóstico das neoplasias mesenquimais uterinas.

Informação clínica

História prévia de câncer, realização de procedimento cirúrgico ginecológico, terapia de reposição hormonal, uso de anticoncepcionais, moduladores ou bloqueadores hormonais.

Procedimento cirúrgico

( ) Biópsia endometrial

( ) Curetagem uterina

– Nodulectomia

( ) Cirúrgica/laparoscópica

( ) Ressecção por morcelador

– Histerectomia:

( ) subtotal (supracervical) simples

( ) total simples

( ) total com salpingo-ooforectomia

( ) Unilateral (especificar): _____________

( ) Bilateral

( ) radical

( ) Outro (especificar): _____________

Integridade do espécime

( ) Intacto

( ) Previamente seccionado

( ) Fragmentado/Morcelado (indicar se utilização de morcelador)

Exame macroscópico

Útero:

( ) Dimensões do útero: ______ x ______ x ______cm

( ) Peso do útero: ______ g

Tumor:

– Localização do nódulo tumoral:

( ) Cérvice

( ) Segmento uterino inferior (istmo)

( ) Corpo

( ) Submucoso (maior componente abaulando endométrio)

( ) Intramural (maior componente ocupando miométrio)

( ) Subseroso (maior componente abaulando a serosa)

( ) Outro (especificar): _____________

( ) Dimensões do nódulo tumoral: ______ x ______ x ______cm

( ) Dimensões do nódulo tumoral não podem ser definidas

Exame microscópico

A- Classificação das neoplasias mesenquimais do útero:

Neoplasias com diferenciação muscular lisa predominante

1.1 Benigno

1.1.1 Leiomioma, SOE

1.1.1.1 Leiomioma tipo usual

1.1.1.1 Leiomioma celular

1.1.1.2 Leiomioma mitoticamente ativo

1.1.1.3 Leiomioma hidrópico

1.1.1.4 Leiomioma apoplético

1.1.1.5 Leiomioma epitelioide

1.1.1.6 Leiomioma com núcleos bizarros

1.1.1.7 Leiomioma com deficiência de fumarato-hidratase

1.1.1.8 Lipoleiomioma

1.1.1.9 Leiomioma com elementos heterólogos

1.1.1.10 Leiomioma dissecante cotiledonoide

1.1.1.11 Leiomiomatose difusa

1.1.2 Leiomiomatose intravenosa

1.2 Potencial maligno incerto

1.2.1 Tumor muscular liso de potencial maligno incerto (STUMP, do inglês Smooth muscle Tumor of Uncertain Malignant Potential of the uterus), SOE

1.2.1.1 Tumor muscular liso de potencial maligno incerto (STUMP) fusiforme

1.2.1.2 Tumor muscular liso de potencial maligno incerto (STUMP) epitelioide

1.2.1.3 Tumor muscular liso de potencial maligno incerto (STUMP) mixoide

1.3 Maligno

1.3.1 Leiomiossarcoma, SOE

1.3.1.1 Leiomiossarcoma fusiforme

1.3.1.2 Leiomiossarcoma epitelioide

1.3.1.3 Leiomiossarcoma mixoide

Neoplasias com diferenciação do estroma endometrial predominante

2.1 Benigno

2.1.1 Nódulo do estroma endometrial

2.2 Maligno

2.2.1 Sarcoma do estroma endometrial de baixo grau

2.2.1.1 JAZF1-JJAZ1 – t(7;17)

2.2.1.2 Rearranjo PHF1

2.2.1.3 Outros rearranjos (especificar): _____________

2.2.2 Sarcoma do estroma endometrial de alto grau

2.2.2.1 YWHAE-NUTM2 – t(10;17)

2.2.2.2 ZC3H7B-BCOR – t(X;22)

Duplicações internas em tandem de BCOR
Outros rearranjos (especificar): _____________

Neoplasias sem diferenciação celular específica
- Maligno

3.1.1 Sarcoma uterino indiferenciado

Neoplasias com diferenciação celular ambígua/incerta

4.1 Benigno

4.1.1 PEComa benigno

4.1.2 Angiomiolipoma

4.1.3 Linfangioleiomiomatose

4.2 Potencial maligno incerto

4.2.1 Tumor uterino semelhante a tumor do cordão sexual ovariano (UTROSCT, do inglês Uterine Tumor Resembling Ovarian Sex Cord Tumor)

4.2.2 Tumor miofibroblástico inflamatório¹

4.2.3 Neoplasia fusocelular com rearranjo de NTRK²

4.2.4 Tumor fibroso solitário

4.3 Maligno

4.3.1 PEComa maligno

4.3.2 Sarcoma alveolar de partes moles

4.3.3 Sarcoma uterino com deficiência de SMARCA4³

4.3.4 Sarcoma uterino com fusão COL1A1-PDGFB

4.3.5 Outros (especificar): _____________

Neoplasias com diferenciação celular específica, incomuns em topografia uterina

5.1 Benigno

5.1.1 Tumor adenomatoide

5.1.2 Lipoma

5.1.3 Osteocondroma

5.1.4 Hemangioma

5.1.5 Outros (especificar): _____________

5.2 Maligno

5.2.1 Rabdomiossarcoma

5.2.1.1 Rabdomiossarcoma embrionário

5.2.1.2 Rabdomiossarcoma pleomórfico

5.2.1.3 Rabdomiossarcoma alveolar

5.2.2 Lipossarcoma

5.2.3 Condrossarcoma

5.2.4 Osteossarcoma

5.2.5 Angiossarcoma

5.2.6 Outros (especificar): _____________

B- Classificação das neoplasias bifásicas (epitelial-mesenquimal) do útero:

Neoplasias bifásicas com componente epitelial e mesenquimal benignos

1.1 Benigno

1.1.1 Adenomioma, SOE

1.1.1.1 Adenomioma tipo endocervical

1.1.1.2 Adenomioma tipo mesonéfrico

1.1.1.3 Adenomioma tipo endometrial

1.1.2 Adenomioma polipoide atípico

Neoplasias bifásicas com componente epitelial benigno e mesenquimal maligno

2.1 Maligno

2.1.1 Adenossarcoma, SOE

2.1.2 Adenossarcoma com supercrescimento estromal

Contagem mitótica

______/10 campos de grande aumento (0,55 mm de diâmetro ou 0,24 mm² de área)

Nota: Fundamental para leiomiossarcomas e PEComas uterinos; fortemente recomendado para todos os demais sarcomas uterinos.

VII. Grau histológico

( ) Não se aplica

( ) Baixo grau

( ) Alto grau

( ) Não pode ser avaliado

VIII. Extensão da neoplasia

Invasão miometrial:

( ) Não se aplica

( ) Não detectada

– Presente:

( ) Inferior a 50% da espessura endometrial

( ) Igual ou superior a 50% da espessura endometrial

– Espessura miometrial: ______ mm

– Profundidade de infiltração miometrial: ______ mm

( ) Extensão da invasão não pode ser avaliada (especificar motivo): _________________

Envolvimento de outros órgãos ou tecidos pélvicos/abdominais:

Serosa uterina:

( ) Não se aplica

( ) Não detectado

( ) Presente

Vagina:

( ) Não se aplica

( ) Não detectado

( ) Presente

( ) Não pode ser avaliado

Paramétrio:

( ) Não pode ser avaliado

( ) Não detectado

– Presente:

( ) Bilateral ( ) Direito ( ) Esquerdo ( ) Lateralidade não pode ser definida

Ovário:

( ) Não pode ser avaliado

( ) Não detectado

– Presente:

( ) Bilateral ( ) Direito ( ) Esquerdo ( ) Lateralidade não pode ser definida

Tuba uterina:

( ) Não pode ser avaliado

( ) Não detectado

– Presente:

( ) Bilateral ( ) Direito ( ) Esquerdo ( ) Lateralidade não pode ser definida

Omento:

( ) Não se aplica

( ) Não detectado

( ) Presente

Peritôneo:

( ) Não se aplica

( ) Não detectado

( ) Presente (especificar topografia): _________________________________________

Nota: Incluir avaliação de lavado peritoneal/líquido ascítico, caso recebido.

Invasão linfovascular

( ) Não detectada

( ) Indeterminada (especificar motivo): _________________________________________

( ) Presente

Margens cirúrgicas:

Parametrial:

( ) Não pode ser avaliada

( ) Livre de neoplasia

– Comprometida pela neoplasia:

( ) Direita ( ) Esquerda ( ) Bilateral ( ) Lateralidade não pode ser definida

Cervical:

( ) Não pode ser avaliada

( ) Livre de neoplasia

( ) Comprometida pela neoplasia

Vaginal:

( ) Não pode ser avaliada

( ) Livre de neoplasia

( ) Comprometida pela neoplasia

Envolvimento de linfonodos loco-regionais

Linfonodo(s) pélvico(s):

( ) Não pode ser avaliado (especificar motivo): ___________________________________

( ) Ausência de linfonodo no material recebido

– Número de linfonodos examinados: ______

– Número de linfonodos comprometidos por neoplasia: ______

– Maior dimensão do maior depósito neoplásico: ______ mm

Linfonodo(s) paraórtico(s):

( ) Não pode ser avaliado (especificar motivo): ___________________________________

( ) Ausência de linfonodo no material recebido

– Número de linfonodos examinados: ______

– Número de linfonodos comprometidos por neoplasia: ______

– Maior dimensão do maior depósito neoplásico: ______ mm

XII. Estadiamento para neoplasias malignas uterinas (leiomiossarcoma, sarcomas do estroma endometrial e adenossarcoma)

Sistema de Estadiamento FIGO (FIGO, 2018)

Leiomiossarcoma e sarcoma do estroma endometrial

I Tumor limitado ao útero

IA Menor que 5,0 cm

IB Maior que 5,0 cm

II Tumor estende-se para além o útero, dentro da pelve

IIA Envolvimento anexial

IIB Envolvimento de outros tecidos pélvicos

III Tumor invade tecidos abdominais (não apenas projetando-se para o abdômen)

IIIA Uma topografia

IIIB Mais de uma topografia

IIIC Metástase para linfonodo(s) pélvico(s) e/ou paraórtico(s)

IV Tumor invade bexiga e/ou reto e/ou metástase à distância

IVA Tumor invade bexiga e/ou reto

IVB Metástase à distância

Adenosarcomas

I Tumor limitado ao útero

IA Tumor limitado ao endométrio ou à endocérvice, sem infiltração miometrial

IB Invasão igual ou inferior à metade da espessura miometrial

IC Invasão superior à metade da espessura miometrial

II Tumor estende-se para a pelve

IIA Envolvimento anexial

IIB Tumor estende-se para tecido pélvico extra-uterino

III Tumor invade tecidos abdominais (não apenas projetando-se para o abdômen)

IIIA Uma topografia

IIIB Mais de uma topografia

IIIC Metátase para linfonodo(s) pélvico(s) e/ou paraórtico(s)

IV Tumor invade a bexiga e/ou reto e/ou metástase à distância

IVA Tumor invade a bexiga e/ou reto

IVB Metástase à distância

Nota: Tumores simultâneos no corpo uterino e no ovário ou pelve em associação com endometriose ovariana/pélvica devem ser classificadas como tumores primários independentes.

Sistema de Estadiamento TNM (AJCC/UICC, 8ª edição, 2016)

Descritores do TNM (apenas se aplicável; incluir todos que se aplicam)

m – múltiplos tumores primários

r – recorrente

y – pós-tratamento

Tumor primário (pT) – Leiomiossarcoma e sarcoma do estroma endometrial

pTX Tumor primário não pode ser avaliado

pT0 Ausência de evidências de tumor primário

pT1 Tumor confinado ao útero

pT1a Tumor igual a ou menor que 5,0 cm no maior eixo

pT1b Tumor maior que 5,0 cm no maior eixo

pT2 Tumor estende-se para além do útero, mas dentro da pelve

pT2a Tumor envolve anexo(s)

pT2b Tumor envolve outros tecidos pélvicos

pT3 Tumor infiltra tecidos abdominais (não apenas se projeta para cavidade abdominal)

pT3a Tumor infiltra tecidos abdominais em uma topografia

pT3b Tumor infiltra tecidos abdominais em mais de uma topografia

pT4 Tumor invade bexiga e/ou reto

Tumor primário (pT) – Adenossarcoma

pTX Tumor primário não pode ser avaliado

pT0 Ausência de evidências de tumor primário

pT1 Tumor limitado ao útero

pT1a Tumor limitado ao endométrio ou à endocérvice

pT1b Tumor invade < 50% do miométrio

pT1c Tumor invade ≥ 50% do miométrio

pT2 Tumor estende-se para além do útero, mas dentro da pelve

pT2a Tumor envolve anexo(s)

pT2b Tumor envolve outros tecidos pélvicos

pT3 Tumor infiltra tecidos abdominais (não apenas se projeta para cavidade abdominal)

pT3a Tumor infiltra tecidos abdominais em uma topografia

pT3b Tumor infiltra tecidos abdominais em mais de uma topografia

pT4 Tumor invade bexiga e/ou reto

Linfonodos regionais (pN) – Todos os sarcomas uterinos

pNX Linfonodos regionais não podem ser avaliados

pN0 Ausência de metástase em linfonodo(s) regional(is)

pN0(i+) Células tumorais isoladas em linfonodo(s) regional (is) ≤ 0,2 mm

pN1 Metástase para linfonodo(s) regional(is)

Metástase à distância (pM) – Todos os sarcomas uterinos

pM0 Ausência de metástase

pM1 Metástase à distância (exclui-se anexos, tecidos pélvicos ou abdominais)

Correspondência entre os sistemas de estadiamento FIGO e TNM

Leiomiossarcoma e sarcoma do estroma endometrial

Estádio I: pT1 pN0 pM0

Estádio IA: pT1a pN0 pM0

Estádio IB: pT1b pN0 pM0

Estádio II: pT2 pN0 pM0

Estádio IIIA: pT3a pN0 pM0

Estádio IIIB: pT3b pN0 pM0

Estádio IIIC: pT1 – 3 pN1 pM0

Estádio IVA: pT4 qualquer pN M0

Estádio IVB: qualquer pT qualquer pN M1

Adenossarcoma

Estádio I: pT1 pN0 pM0

Estádio IA: pT1a pN0 pM0

Estádio IB: pT1b pN0 pM0

Estádio IC: pT1c pN0 pM0

Estádio II: pT2 pN0 pM0

Estádio IIIA: pT3a pN0 pM0

Estádio IIIB: pT3b pN0 pM0

Estádio IIIC: pT1 – 3 pN1 pM0

Estádio IVA: pT4 qualquer pN pM0

Estádio IVB: qualquer pT qualquer pN pM1

XIII. Exame intra-operatório

( ) Não realizado

– Realizado

( ) Avaliação citológica

( ) Avaliação histológica

– Resultado

( ) Benigno

( ) Maligno

( ) Aguardar parafina

XIV. Diagnóstico final

Patologista responsável: _____________

Assinatura: _____________

CRM: _____________ Data: _____/_____/_____

Comentários gerais
Carcinossarcomas (tumores müllerianos mistos malignos) não são mais classificados juntamente com as neoplasias mesenquimais ou bifásicas (epitelial-mesenquimal) uterinas, uma vez que os mesmos passaram a ser considerados verdadeiros exemplos do conceito de transição epitélio-mesênquima, no qual dois componentes tumorais são geneticamente relacionados entre si, normalmente representando um processo de desdiferenciação/transdiferenciação do componente epitelial, que adquire fenótipo mesenquimal. Por conta disso, carcinossarcomas passaram a ser classificados mais apropriadamente juntamente com as demais neoplasias epiteliais do útero.
Neoplasias com diferenciação muscular lisa compreendem a grande maioria das neoplasias mesenquimais do útero, seja com comportamento benigno ou maligno. Enquanto os leiomiomas representam a neoplasia mais comum não apenas do útero, mas de todo trato genital feminino, os leiomiossarcomas correspondem à mais frequente das neoplasias mesenquimais malignas diagnosticadas no útero, correspondendo a cerca de 40 a 50% de todos os sarcomas uterinos. Entretanto, faz-se necessário ressaltar que as neoplasias mesenquimais malignas perfazem 3-7% de todas as neoplasias malignas uterinas.
Leiomiomas são frequentemente encontrados na avaliação macroscópica do útero. Normalmente, costumam apresentar coloração esbranquiçada ou castanho-esbranquiçada, com aspecto fasciculado e consistência firme, sem cápsula evidente. A quantidade dos nódulos, bem como localização e dimensão dos mesmos, deve ser informada do laudo anatomopatológico. A representação microscópica dos nódulos deve ser feita de maneira sistemática para todos maiores de 5,0 cm ou que apresentem aspecto macroscópico distinto do habitual, devendo a representação histopatológica corresponder a uma secção para cada centímetro do maior eixo do tumor, tendo em vista diagnóstico diferencial com outras neoplasias mesenquimais uterinas, principalmente aquelas que possam apresentar comportamento biológico maligno. Ressalta-se que apenas cerca de 25% dos leioimiossarcomas uterinos apresentam maior eixo maior que 5,0cm. Ainda, recomenda-se incluir no mapa descritivos das secções enviadas quais foram os leiomiomas representados, através de desenho esquemático, se possível. Desta maneira, caso alterações microscópicas relevantes sejam identificadas, torna-se possível realizar representação mais ampla do nódulo, caso necessário.
Durante a avaliação macroscópica das neoplasias mesenquimais uterinas, áreas de coloração e consistências diferentes devem ser representadas para a avaliação microscópica, assim como seus limites com o endométrio e miométrio adjacente (quando possível). Para casos suspeitos para malignidade, a representação histopatológica deve corresponder a um ou dois blocos para cada centímetro do maior eixo do tumor. Além disso, ressalta-se que secções adicionais devem ser consideradas nos casos com padrões mixoide ou epitelioide, assim como nos casos cujo diagnóstico corresponde a neoplasias com potencial de malignidade incerto.
O exame microscópico das neoplasias musculares lisas uterinas deve considerar os seguintes aspectos: 1) celularidade, tipo e organização celular; 2) pesquisa de atipia nuclear; 3) presença de áreas de necrose, especificamente tentando identificar qual o padrão de necrose presente; 4) contagem mitótica por 10 campos de grande aumento; 5) bordas/margens da neoplasia e sua relação com o tecido circunjacente; 6).
O diagnóstico diferencial entre leiomioma hipercelular e nódulo do estroma endometrial pode ser difícil à avaliação microscópica, sendo útil o estudo imuno-histoquímico. Apesar de haver maior frequência de expressão de CD10 em nódulos do estroma endometrial, assim como de marcadores de músculo liso (h-caldemon, desmina, calponina, actina de músculo liso e actina músculo específica) em leiomiomas celulares, esses marcadores podem ser encontrados em menor frequência em ambas as entidades. Assim, torna-se importante lembrar que não se deve basear o diagnóstico em apenas um anticorpo, mas em um painel imuno-histoquímico para a definição da histogênese dessas neoplasias. A expressão de h-caldesmon apresenta maior especificidade para o diagnóstico de leiomioma celular, sendo tal especificidade ainda maior quando na presença de positividade para outros marcadores de músculo liso ou negatividade para CD10.
A distinção entre neoplasias com diferenciação muscular lisa de comportamento benigno e maligno é estabelecida pela avaliação de três aspectos histopatológicos: atipia citológica, necrose de células tumorais e atividade mitótica. Pleomorfismo nuclear, cariomegalia, irregularidade da membrana nuclear, hipercromatismo e nucléolo proeminente, observados no menor aumento microscópico, são indicadores de atipia citológica significativa. A atipia deve ser classificada como focal ou difusa, assim como graduada como discreta, moderada ou intensa. A necrose de células tumorais ou necrose tumoral coagulativa deve ser diferenciada de necrose do tipo infarto, sendo definida como uma transição abrupta entre tumor viável e necrótico, sem a interposição de uma zona de tecido de granulação ou colágeno hialinizado, geralmente caracterizada pela presença de células tumorais em topografia perivascular. No entanto, apesar de critérios morfológicos bem definidos, a distinção entre necrose de células tumorais e necrose do tipo infarto permanece sujeita a uma significativa variação interobservador, mesmo entre especialistas em patologia ginecológica. A contagem mitótica por 10 campos de grande aumento deve ser realizada na área ou lâmina em que as mitoses são mais frequentemente observadas. Iniciar a contagem em um campo que já contenha figura(s) de mitose e contar pelo menos 4 grupos de 10 CGA. O índice final deve ser representado pelo grupo de 10 CGA com maior número de mitoses e não pela média. Somente figuras de mitoses evidentes, com cromatina filamentosa estendendo-se de densa massa central de cromossomos, em células com citoplasma evidente e ausência de membrana nuclear devem ser consideradas como mitoses verdadeiras, uma vez que células com núcleos bizarros ou em apoptose podem apresentar cariorrexe, assemelhando-se bastante à imagem das figuras de mitose. Em virtude de linfócitos, mastócitos, núcleos amassados, células degeneradas e hematoxilina precipitada mimetizarem mitoses, alguns autores sugerem a utilização de técnicas imuno-histoquímicas para marcadores de mitoses como PHH3 e MPM-2, no sentido de aumentar a reprodutibilidade interobservador na avaliação do índice mitótico. Entretanto, ressalta-se que a contagem mitótica obtida quando tais marcadores são utilizados costuma ser 1,5 a 2,0 vezes maior que a contagem mitótica habitualmente no apenas através da coloração de hematoxilina e eosina. Assim, a contagem mitótica superior a 20 mitoses / 10 campos de grande aumento parece ser um ponto de corte mais confiável para a classificação de leiomiossarcomas, quando esses marcadores são utilizados.
Os critérios de malignidade das neoplasias com diferenciação muscular lisa do útero variam dependendo do subtipo da neoplasia. Para leiomiossarcomas de células fusiformes (convencionais), o diagnóstico é feito na presença de dois ou mais dos seguintes critérios morfológicos: atipia citológica moderada a severa, necrose de células tumorais e contagem mitótica igual ou superior a 10 mitoses/10 campos de grande aumento de 0,55 mm de diâmetro ou 0,24 mm² de área, sendo igual ou superior a 4 mitoses/mm². Para leiomiossarcomas epitelioides, que apresentam mais de 50% de morfologia epitelioide, o diagnóstico é feito na presença de um ou mais dos seguintes critérios morfológicos: atipia citológica moderada a severa, necrose de células tumorais e contagem mitótica igual ou superior a 4 mitoses/10 campos de grande aumento de 0,55 mm de diâmetro ou 0,24 mm² de área, sendo igual ou superior a 1,6 mitoses/mm². Para leiomiossarcomas mixoides, que apresentam mais de 50% de morfologia mixoide, o diagnóstico é feito na presença de um ou mais dos seguintes critérios morfológicos: atipia citológica moderada a severa, necrose de células tumorais, bordas infiltrativas ou margens irregulares e contagem mitótica superior a 1 mitose/10 campos de grande aumento de 0,55 mm de diâmetro ou 0,24 mm² de área, sendo superior a 0,4 mitoses/mm². Nos casos de leiomiossarcoma epitelioide e mixoide, o envio de um maior número de secções pode ser útil para definição diagnóstica mais precisa, uma vez que a necrose ou mesmo a atipia citológica pode ocorrer de maneira focal. No caso de leiomiossarcoma epitelioide, faz-se relevante considerar diferencial com alteração pseudoepitelioide, por vezes, encontrada em leiomiomas apopléticos, com alterações vasculares.
O diagnóstico de STUMP de células fusiformes (convencional) deve ser feito com cautela, tendo em vista que esses casos mostram características morfológicas que ultrapassam os critérios para diagnóstico de leiomioma, aqui incluídas suas variantes, mas que não são suficientes para um diagnóstico conclusivo de leiomiossarcoma, ainda que um comportamento maligno seja observado numa minoria de casos. Trata-se de um grupo heterogêneo de neoplasias do ponto de vista morfológico e genético, possivelmente refletindo uma mistura de casos de leiomiomas, leiomiossarcomas e, eventualmente, outros sarcomas uterinos de baixo grau, com diferenciação muscular. Por esse motivo, todo esforço deve ser feito para melhor distinção diagnóstica, incluindo-se ampla amostragem do tumor e avaliação imuno-histoquímica. Ressalta-se que esta é uma área de desafio diagnóstico, devendo a decisão final ser contextualizada para cada paciente, uma vez que a localização da neoplasia, uso de bloqueadores hormonais e procedimentos cirúrgicos prévios podem interferir no aspecto morfológico e, consequentemente, no diagnóstico final. De maneira geral, o diagnóstico de STUMP de células fusiformes é feito quando na presença de um dos critérios já discutidos para leiomiossarcoma, na ausência dos demais. Além disso, deve-se levar em consideração outros aspectos como a presença de feixes longos entrecruzados, bordas infiltrativas no miométrio adjacente e presença de invasão vascular. Apesar da classificação da OMS de 2020 reconhecer as categorias de STUMP epitelioide e mixoide, os critérios diagnósticos não são claros, sendo possivelmente ainda mais difícil de serem reproduzidos. Essas neoplasias devem mais provavelmente corresponder a leiomiomas ou, mais provavelmente, leiomiossarcomas epitelioides ou mixoides.
Os leiomiossarcomas uterinos diagnosticados com base nos critérios comentados anteriormente são todos de alto grau. Apesar de alguns autores terem observado alguns casos de leiomiossarcomas com evolução menos agressiva, ressalta-se que parte desses casos quando revistos retrospectivamente correspondiam a outras entidades, como leiomiossarcoma mixoide e sarcoma do estroma endometrial com diferenciação muscular lisa. Além disso, deve-se considerar a possibilidade de outras entidades pouco ou não conhecidas àquela época, como sarcoma endometrial de alto grau com alteração de BCOR e tumor miofibroblástico inflamatório. Por mais que leiomiossarcomas uterinos de baixo grau possam existir, esta entidade ainda não é reconhecida pela OMS, devendo este diagnóstico ser realizado com cautela, idealmente acompanhado da opinião de um especialista na área.
Até o presente momento, o estadiamento da neoplasia parece ser o único indicador prognóstico significativo em pacientes com leiomiossarcoma uterino. Um nomograma com boa acurácia prognóstica e previsão individualizada da sobrevida global, já tendo passado por validação externa, inclui avaliação de idade da paciente, maior eixo do tumor, grau histológico, envolvimento do colo uterino, metástases loco-regionais e à distância e índice mitótico foi proposto em 2012 (https://www.mskcc.org/nomograms/uterine/post_op). Entretanto, poucos serviços fazem uso de tal nomograma desde então.
Desmina, h-caldesmon, calponina, actina de músculo liso, actina músculo específica e HDAC8 são marcadores imuno-histoquímicos positivos em leiomiossarcomas uterinos. No entanto, a expressão desses marcadores pode estar diminuída ou ausente nos subtipos mixoide e epitelioide. Ressalta-se que a actina de músculo liso é o marcador imuno-histoquímico mais frequentemente observado em leiomiossarcomas mixoides em comparação a outros marcadores de músculo liso, havendo positividade para CD10 em cerca de dois terços dos casos. Por sua vez, expressão de citoqueratinas ou EMA pode ocorrer em leiomiossarcomas, sobretudo de maneira focal ou mais difusamente na variante epitelioide. Além disso, esses casos apresentam positividade para azul de alcian. Os leiomiossarcomas do útero frequentemente são positivos para receptores de estrógeno e progesterona em mais de 60% dos casos. A positividade para receptor de estrógeno pode ser utilizada para suportar uma origem ginecológica neste tipo de neoplasia. Podem exibir também positividade nuclear e/ou citoplasmática forte e difusa para p16, mas essa positividade é também observada em muitos casos de leiomiomas com núcleos bizarros e menos frequentemente em casos de tumores de músculo liso de potencial maligno incerto (STUMP). A expressão de p53 tem sido observada em leiomiossarcomas e muito menos frequentemente em casos de leiomioma com núcleos bizarros e de STUMP. Elevado índice de proliferação celular pelo Ki-67 tem sido observado em leiomiossarcomas (>20%), em contraste com os leiomiomas convencionais. No entanto, leiomiomas com núcleos bizarros e leiomiomas mitoticamente ativos podem exibir elevado índice de proliferação celular, sobretudo em áreas adjacentes a focos de necrose. Dentre outros marcadores diferencialmente observados em leiomiossarcomas, destacam-se positividade para TOP2a, assim como negatividade para ATRX, sendo esta associada ao alongamento alternativo de telômeros. Até o presente momento não existe um marcador imuno-histoquímico confiável que faça a distinção entre leiomioma e leiomiossarcoma com origem em topografia uterina.
A identificação de rearranjo de PLAG1 parece estar relacionada com a morfologia mixoide observa em leiomiossarcomas. Do ponto de vista genômico, nos últimos anos tem sido demonstrado que a classificação utilizando o índice genômico com ponto de corte de 10 é capaz de distinguir lesões de comportamento benigno (< 10) das com comportamento maligno (> 10), sendo útil na melhor classificação de STUMP. Além disso, ganho de 5p é um evento genômico que parece predizer pior sobrevida global em pacientes com leiomiossarcomas uterinos. Em pacientes com leiomiossarcomas em estágio I, ganho de 5p ou 17p, perda do cromossomo 13 e índice genômico superior a 35 são fatores associados a pior prognóstico, estando associados a menor sobrevida global.
O diagnóstico diferencial entre nódulo do estroma endometrial e sarcoma do estroma endometrial de baixo grau é quase impossível de ser feito em material de curetagem uterina. Diante de um tumor com características de tumor do estroma endometrial, considerar os limites com o miométrio circunjacente e a presença de permeação vascular para o diagnóstico diferencial entre o nódulo do estroma endometrial e o sarcoma do estroma endometrial de baixo grau. No nódulo do estroma endometrial, podem ser encontradas pequenas ilhas de tecido neoplásico fora da massa principal, junto ao miométrio circunjacente. Essas ilhas não podem distar mais do que 3 mm da massa tumoral principal, nem ultrapassar um total de 3 focos. A presença de infiltração de tecido neoplásico, além dessa distância ou numa quantidade de focos superior ao esperado, assim como presença de permeação vascular fora da massa principal, é diagnóstica de sarcoma do estroma endometrial de baixo grau. Ressalta-se que, apesar da tentativa de identificação de tumores do estroma endometrial com infiltração limitada, as evidências até o momento favorecem que tais tumores devam ser considerados como potencialmente malignos, com capacidade de metástase à distância tardiamente, mesmo após 10 anos, sendo melhor classificados, portanto, como sarcomas do estroma endometrial de baixo grau com infiltração limitada. O índice mitótico não tem nenhum significado no diagnóstico diferencial entre essas entidades.
Neoplasias com diferenciação em estroma endometrial representam o segundo grupo mais comum de neoplasias mesenquimais uterinas, ocorrendo em mulheres em idade reprodutiva e pós-menopausa. Segundo a classificação mais recente da OMS, as neoplasias deste grupo são categorizadas como: nódulo do estroma endometrial, sarcoma do estroma endometrial de baixo grau e sarcoma do estroma endometrial de alto grau. O sarcoma uterino indiferenciado foi recentemente separado deste grupo de neoplasias, uma vez que muitos dos casos com células uniformes, anteriormente assim classificados, correspondiam a sarcomas do estroma endometrial de alto grau, que foram mais adequadamente reclassificados desta forma através do auxílio de técnicas moleculares. Atualmente, sarcomas uterinos indiferenciados correspondem a um grupo de neoplasias sem diferenciação específica, comprovada através de extenso painel imuno-histoquímico, idealmente sem presença de translocações associadas a sarcomas específicos.
Nódulos do estroma endometrial e sarcomas do estroma endometrial de baixo grau são constituídos por células monótonas ovoides a fusiformes em meio à uma delicada rede arteriolar, lembrando o estroma endometrial na sua fase proliferativa. A presença de infiltração miometrial e/ou vascular distingue o sarcoma do estroma endometrial de baixo grau do nódulo do estroma endometrial, sua contraparte benigna. Ambos podem apresentar variantes histopatológicas com diferenciação muscular lisa, muscular esquelética, glandular, em cordão sexual e adipocítica, presença de macrófagos espumosos ou estruturas pseudopapilares, alterações estromais, como aspecto fibroso, colagênico, mixoide ou fibromixoide, além de alterações citológicas, que incluem aspecto rabdoide, epitelioide, eosinofílico, células claras, granulares, bizarras, espumosas ou gigantes do tipo osteoclasto.
Invasão linfovascular possui valor prognóstico em sarcomas uterinos. Contudo, tal definição pode ser difícil em alguns casos em virtude de artefatos de esmagamento ou fixação subótima. Nesses casos, sugere-se considerar que a infiltração linfovascular não pode ser avaliada. Entretanto, quando não for possível definição se as células presentes no interior dos vasos linfáticos ou sanguíneos correspondem a êmbolos verdadeiros ou apenas a células deslocadas por manipulação, sugere-se considerar a infiltração linfovascular como indeterminada. Ressalta-se que, ainda, que o significado da infiltração linfovascular pode ser distinto em se tratando de sarcomas do estroma endometrial de baixo em comparação a outros sarcomas uterinos de alto grau. Nos sarcomas endometriais de baixo grau, os focos tumorais intravasculares geralmente apresentam morfologia similar e comunicação direta com a tumoração primária, representando mais provavelmente uma invasão vascular direta. Diferentemente, os focos intravasculares de sarcomas uterinos de alto grau mostram células pouco coesas. Isso pode explicar porque o prognóstico da infiltração linfovascular não é tão pior nos casos de sarcoma do estroma endometrial de baixo grau como em sarcomas uterinos de alto grau.
Do ponto de vista molecular, cerca de 60% dos sarcomas do estroma endometrial apresentam translocação t(7;17)(p15;q21), resultando na fusão entre os genes JAZF1/JJAZ1. Entretanto, esta translocação pode ser identificada em nódulos do estroma endometrial, não conferindo comportamento maligno ao mesmo, sendo necessária, portanto, distinção morfológica com relação ao sarcoma do estroma endometrial de baixo grau com base nos critérios de Tavassoli e Norris. Outras alterações moleculares podem ser encontradas em sarcomas do estroma endometrial de baixo grau, incluindo rearranjo do PHF1, que está associado à diferenciação muscular lisa ou à presença de elementos do cordão sexual. Ressalta-se nos casos com aspecto morfológico de sarcoma do estroma endometrial de baixo grau, sobretudo com padrão fibroblástico ou mixoide, que apresentam elevada atividade mitótica associada à presença de células epitelioides com atipias nucleares de alto grau, representam sarcomas do estroma endometrial de alto grau. Esse casos apresentam mais frequentemente a translocação t(10;17)(q22;p13), que resulta na fusão entre os genes YWHAE/NUTM2. Nessas neoplasias, o componente de baixo grau apresenta perfil imuno-histoquímico semelhante aos demais sarcomas do estroma endometrial de baixo grau, com expressão forte e difusa de CD10, receptor de estrógeno e receptor de progesterona, enquanto o componente de alto grau costuma expressar ciclina D1, CD117 e BCOR, com perda de expressão parcial ou total de CD10, receptor de estrógeno e receptor de progesterona. Mais recentemente, alterações do gene BCOR foram reportadas em sarcoma do estroma endometrial de alto grau. Mais frequentemente, a translocação t(X;22)(p11;q13), que resulta na fusão dos genes ZC3H7B/BCOR, estava associada a sarcomas doe estroma endometrial de alto grau com padrão mixoide, metade dos quais apresentavam placas colagênicas. Além disso, duplicações internas em tandem do BCOR, que ocorrem mais frequentemente no éxon 15, próximo da extremidade C-terminal, têm sido reportadas em sarcomas do estroma endometrial de alto grau em pacientes mais jovens. Uma parcela ainda menor de casos de sarcoma do estroma endometrial com atipia nuclear moderada a intensa e elevada contagem mitótica (igual ou superior a 10 mitoses/10 campos de grande aumento) foi recentemente identificada, sem evidências de alterações moleculares envolvendo os genes YWHAE/NUTM2 ou BCOR. Esses casos foram considerados como transformação de alto grau a partir de sarcomas do estroma endometrial de baixo grau, uma vez que, além de morfologia característica, geralmente com padrão fibroblástico ou mixoide, eventualmente com diferenciação em cordão sexual ou muscular lisa, estavam associados com rearranjo de JAZF1, alguns até com fusão associada a JJAZ1 ou PHF1.
De acordo com a classificação da OMS de 2020, adenossarcoma é uma neoplasia bifásica, cujo componente epitelial é benigno e o componente mesenquimal é maligno. Morfologicamente, trata-se de uma neoplasia que apresenta crescimento com projeções intraglandulares de aspecto foliáceo, com condensação periglandular de células estromais atípicas, muitas vezes formando aspecto de dilatação cística rígida, com pelo menos uma contagem mitótica de 2 mitoses por 10 campos de grande aumento no componente mesenquimal. Ao menos duas dessas características devem estar presentes de maneira difusa na neoplasia para garantir um diagnóstico mais preciso. A contagem mitótica não infrequentemente pode ser baixa, inferior a 2 mitoses por 10 campos de grande aumento, contudo, na presença das demais características morfológicas, o diagnóstico de adenosarcoma deve ser considerado. Até a classificação da OMS de 2014, casos com contagem mitótica inferior a 2 mitoses por 10 campos de grande aumento poderiam ser considerados como adenofibromas, uma entidade rara, considerada até então como de comportamento benigno. Entretanto, a partir da classificação da OMS de 2020, os adenofibromas, quando não correspondentes a pólipos endocervicais ou endometriais com morfologia não usual (arquitetura foliácea focal ou condensação periglandular de células estromais), passaram a ser considerados como uma variante mais bem diferenciada dentro do espectro do adenossarcoma, em virtude da identificação de casos de recorrência e mesmo metástase à distância.
Adenossarcomas possuem um subtipo reconhecido pela classificação da OMS de 2020, que está associado à presença de supercrescimento estromal, quando o componente mesenquimal puro ocupa mais de 25% da neoplasia. Nesses casos, recomenda-se que seja informado qual o padrão do supercrescimento estromal, tendo em vista que tal padrão frequentemente é de alto grau e heterólogo, sendo associado a pior prognóstico. Recentemente, houve uma proposição da classificação do adenosarcoma como baixo e alto grau, em virtude das alterações moleculares associadas à hiperexpressão de p53. Morfologicamente, o componente de alto grau deveria ser identificado usando um aumento de 40x ou através da hiperexpressão imuno-histoquímica de p53. Entretanto, tal classificação não foi ainda reconhecida pela OMS. O perfil imuno-histoquímico dos adenossarcomas é semelhante ao observado nos sarcomas do estroma endometrial de baixo grau (CD10+, WT-1+, RE+, RP+, p53 de padrão selvagem e Ki67 baixo), contudo, esse perfil é diverso nas áreas de supercrescimento estromal, geralmente com perda de expressão de CD10, RE e RP, além de hiperexpressão de p53 e Ki67 elevado. Evidentemente, outros marcadores de diferenciação celular podem ser observados de acordo com o padrão celular presente na área de supercrescimento estromal, como marcadores de diferenciação muscular esquelética (miogenina e myoD1) no componente rabdomioblástico ou inibina e calretinina no componente com diferenciação em cordão sexual.
Existem discretas diferenças entre aos estádios IA e IB da FIGO e pT1a e pT1b do TNM no sistema de estadiamento para leiomiossarcomas e sarcomas do estroma endometrial, assim como nos estádios IB e IC da FIGO e pT1b e pT1c do TNM no sistema de estadiamento para adenossarcomas. No primeiro caso, em virtude da omissão da informação quando à melhor classificação de tumores com maior eixo igual a 5,0 cm pela FIGO, sugere-se considerar a classificação do TNM. Por sua vez, no segundo caso, como o racional imposto para a classificação dessa neoplasia é baseado na classificação de carcinomas e carcinossarcomas do útero, sugere-se considerar a classificação do TNM, que coloca a invasão de 50% miométrio como pT1c. Essas sugestões, entretanto, não estão baseadas em evidências, uma vez que tais discrepâncias entre as classificações desses sistemas de estadiamento não foram ainda avaliadas de maneira objetiva pelos grupos diretamente responsáveis pela formulação das mesmas.
Do ponto de vista genômico, adenossarcomas apresentam alterações moleculares restritas ao componente mesenquimal, que não parecem envolver o componente epitelial benigno de padrão mülleriano. Amplificação de 8q13, elevado número de cópias de MYBL1, fusões envolvendo NCOA2/3 e mutação de TP53, sobretudo nas áreas de supercrescimento estromal, têm sido relatadas, contudo, essas alterações moleculares não são específicas.
Tumor miofibroblástico inflamatório é uma neoplasia msenquimal que podem acometer o útero, sendo composta por células fusiformes fibroblásticas e miofibroblásticas, acompanhadas por infiltrado inflamatório. Macroscopicamente podem ser semelhantes a leiomiomas, contudo, podem apresentar-se com aspecto gelatinoso e consistência fibroelástica, frequentemente com margens irregulares. Hemorragia e necrose podem ser observadas em cerca de um terço dos casos. Microscopicamente, três padrões morfológicos podem ser observados: 1) mixoide, caracterizado por áreas hipocelulares, com células em meio a matrix mixoide, lembrando o aspecto de fasciite ou mesmo leiomioma mixoide; 2) fascicular/compato, com áreas celulares organizadas em fascículos que se entrecruzam ou mesmo comumente com aspecto estoriforme, que pode simular leiomiomas ou ainda sarcoma do estroma endometrial de baixo grau; hialinizado, geralmente associado a densa matriz de colágeno com células fusiformes de permeio. Atipia nuclear geralmente é mínima, assim como figuras de mitose são pouco frequentes. Infiltrado linfoplasmocítico é geralmente encontrado, contudo esse infiltrado varia em intensidade e distribuição, podendo, ainda, apresentar outras células imunes de permeio. Ressalta-se que a positividade para CD10 e marcadores de músculo liso é comum, sendo necessário diagnóstico diferencial com sarcoma do estroma endometrial e leiomiossarcomas, que pode ser facilitado pela identificação de expressão granular de ALK, ainda que esta possa estar presente apenas de maneira focal. A identificação de rearranjo de ALK é desejável.
Os critérios diagnósticos utilizados para classificação de PEComas do trato genital feminino foram modificados em relação à classificação utilizada para PEComas de outras topografias. A atual proposta de classificação da OMS de 2020 excluiu PEComas de comportamento benigno, uma vez que a maior série de casos envolvendo o trato genital feminino demonstrou presença de recorrência e metástases à distância em alguns desses casos. Dentre esses critérios diagnósticos, encontram-se maior dimensão igual ou superior a 5,0 cm, alto grau nuclear, contagem mitótica superior a 1 mitose/50 mm², necrose e invasão vascular. Para o diagnóstico de malignidade, pelo menos 3 desses critérios deveriam estar presentes. Considera-se essencial para o diagnóstico o padrão morfológico de células com citoplasma granular claro a eosinofílico, com vasos delicados circundando grupos celulares, que apresentam expressão de HMB45 ou melan-A em conjunto com pelo menos um marcador muscular. Para os PEComas associados à translocação envolvendo TFE3, a imuno-histoquímica geralmente é característica, com positividade difusa para TFE3, HMB45 e catepsina K, associada à expressão focal ou mesmo ausente de melan-A e marcadores de músculo liso. É desejável a confirmação de rearranjo ou fusão do TFE3 nesses casos.
Algumas neoplasias mesenquimais uterinas com diferenciação celular ambígua/incerta foram recentemente identificados com o auxílio de técnicas moleculares, como next generation sequencing. Dentre essas, destaca-se a neoplasia de células fusiformes com rearranjo de NTRK, que possui tratamento agnóstico com inibidores de NTRK, tendo considerada como entidade emergente na classificação da OMS de 2020. Poucos casos foram relatados no colo e segmento uterino inferior. Trata-se de um sarcoma de células fusiformes de baixo grau, cuja morfologia é variável, sendo geralmente representada por células fuiformes uniformes com atipia variável, mais frequentemente leve a moderada, além de nucléolos inconspícuos. Nos casos com atipias leve a moderada, expressão de CD34, S100, TRK e ciclina D1 é esperada, contudo, casos com rearranjo de NTRK e atipia severa apresentam perda de expressão de CD34 e mesmo S100. Outros sarcomas uterinos recentemente identificados envolvem alterações nos genes PDGFR, SMARCA4, RET, NCOA2 e COL1A1–PDGFB.
Neoplasias mesenquimais com diferenciação muscular esquelética podem ser encontradas de maneira pura (rabdomiossarcoma) ou podem representar um componente heterólogo de outras neoplasias (carcinossarcoma, adenossarcoma e sarcoma do estroma endometrial). Os rabdomiossarcomas primários do útero costumam afetar crianças, frequentemente sendo encontrados sob a forma botrioide (polipoide). Em adultos, esse tipo de neoplasia é ainda mais raro, sendo os subtipos embrionário (≈ 40 anos) e pleomórfico (≈ 60 anos) os mais comuns. Deve-se prestar muita atenção à camada de câmbio nessas neoplasias, uma vez que esse aspecto pode ser visto em adenossarcomas.

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