Mama Carcinoma in situ – (5ª Edição – 2019)

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Alfredo Ribeiro-Silva

Helenice Gobbi 

Este protocolo se aplica ao carcinoma ductal in situ (CDIS) da mama sem invasão ou microinvasão.

 Códigos de topografia

CID 10 – D05      Carcinoma in situ da mama

CID 10 – D05.0   Carcinoma lobular in situ

CID 10 – D05.1   Carcinoma intraductal in situ

CID 10 – D05.7   Outros carcinomas in situ

CID 10 – D05.9   Carcinoma in situ da mama, não especificado

I. Identificação do paciente e resumo clínico

Nome do paciente ______________________

Nome do médico responsável ______________________

Data do procedimento ___ /___ /___

Hora do procedimento ___:___

Solicitação/envio de amostra para banco de tumores/armazenamento de tecido fresco

• Não
• Sim (especificar) ______________________

II. Dados clínicos relevantes

História familiar prévia de câncer de mama ou de ovário e/ou mutações em genes BRCA

• Não
• Sim (especificar) ______________________

Presença e tipo de microcalcificações

• Não
• Sim (especificar) ______________________

Gravidez ou lactação atual

• Não
• Sim (especificar) ______________________

História prévia de cirurgia de mama (incluindo próteses/implantes)

• Não
• Sim (especificar) ______________________

Diagnóstico prévio de câncer de mama

• Não
• Sim (especificar) ______________________

Tratamentos prévios (radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal)

• Não
• Sim (especificar) ______________________

III. Procedimento cirúrgico

III. 1 Tipo de procedimento

• Biópsia por agulha
• Biópsia incisional
• Excisão local ampla
• Excisão local ampla com marcação pré-cirúrgica (para estes espécimes, os filmes e a interpretação radiológica das lesões devem estar disponíveis para o patologista responsável pela macroscopia da peça cirúrgica)
• Nodulectomia
• Quadrantectomia/setorectomia
• Mastectomia (simples, preservadora de pele, radical modificada, radical)

III.2 Lateralidade do espécime

• Direito
• Esquerdo
• Não especificado

III.3 localização do tumor (preencha todos os que se aplicam)

• Quadrante superior externo
• Quadrante inferior externo
• Quadrante superior interno
• Quadrante inferior interno
• Central
• Mamilo
• Posição: ______ horas
• Outro (especificar) _____________________
• Não especificado

IV. Exame macroscópico

IV.1 Objetivos do exame macroscópico

• Examinar macroscopicamente as alterações clínicas e radiológicas que indicaram o procedimento cirúrgico.
• Os filmes e as interpretações radiológicas devem estar disponíveis para o patologista responsável pelo exame macroscópico para espécimes com lesões não palpáveis e/ou removidos por microcalcificações.
• Se possível, submeter todo o espécime em cortes sequenciais para exame macroscópico. Se isso não for possível, submeter toda a área com a lesão-alvo.
  • Mencionar a presença de clips/cilíndricos metálicos no espécime.
  • O máximo de tecido deve ser amostrado em casos de análise inicial do espécime revelar CDIS, carcinoma lobular in situ ou hiperplasia ductal atípica.

 IV.2 Tamanho da lesão e tipos de amostragem

IV.2.1 Tamanho (extensão) do CDIS

Maior dimensão: _____mm

Número de blocos com CDIS: ______

Número de blocos examinados: _____

• O tamanho (extensão) é uma estimativa do volume de tecido mamário com CDIS. Embora não seja necessário para classificação patológica (pT) e estadiamento, o tamanho da área de CDIS é um importante fator no manejo da paciente (ver nota explicativa VI.6 do exame microscópico).
  • Existem vários métodos para determinar a extensão de CDIS em espécimes cirúrgicos (ver nota explicativa 6 do exame microscópico).
  • Lesões visíveis ao exame macroscópico podem ser medidas e confirmadas na análise microscópica.

1. CDIS em bloco único: o tamanho do CDIS pode ser estimado a partir do tamanho da lesão presente na secção histológica. Esse método não pode ser utilizado em casos em que múltiplos blocos estejam envolvidos por CDIS.
2. Amostragem seriada: todo o espécime é submetido para a análise microscópica com mapeamento em diagrama dos locais de amostragem. O tamanho do CDIS é calculado utilizando-se o diagrama, espessura das secções teciduais e localização dos locais de amostragem. Este método é recomendado para espécimes com diagnóstico prévio de CDIS em biópsia por agulha.
3. Amostragem não seriada: o número de blocos envolvidos por CDIS é multiplicado por 0,4 cm (espessura média de secções histológicas recomendada). Esse método pode subestimar o tamanho do CDIS se muitas áreas de CDIS deixarem de ser amostradas. Esse método também pode superestimar o tamanho do CDIS se a lesão se apresenta como uma massa grande em três dimensões, em vez de uma distribuição linear. Esse método pode ser utilizado em qualquer espécime e fornece uma extensão do CDIS mais acurada do que a medida em lâmina única.
4. Margens: se o CDIS envolve duas margens opostas, o tamanho do CDIS pode ser estimado como a distância entre as duas margens.
5. A designação dos blocos amostrados no mapa de clivagem do espécime deve constar do laudo anátomo-patológico.

V. Exame microscópico

Este protocolo microscópico se aplica ao CDIS, sem carcinoma invasivo ou microinvasivo (< 1 mm). Este protocolo não deve ser usado para o carcinoma lobular in situ clássico (para os quais margens e extensão não são relatadas), mas pode ser usado para carcinomas in situ de padrão indeterminado ou misto (com citologia ductal e lobular). Os elementos marcados com asterisco não são necessários, mas podem ser clinicamente importantes, embora ainda não sejam validados para manejo clínico do paciente.

 V.1 Tipo histológico

Carcinoma ductal in situ (Tis [CDIS] ou Tis [doença de Paget do mamilo])

V.1.1 Padrão arquitetural (marcar todos os tipos presentes)

• Comedo
• Doença de Paget (CDIS envolvendo pele do mamilo)
• Cribriforme
• Micropapilar
• Papilar
• Sólido
• Outro (especificar) _____________________

V.2 Grau nuclear

• Grau I (baixo)
• Grau II (intermediário)
• Grau III (alto)

O grau nuclear é determinado utilizando-se seis parâmetros morfológicos (pleomorfismo, tamanho, cromatina, nucléolo, mitoses e orientação).

Grau I (baixo grau): núcleo monótono (monomórfico), núcleo de 1,5 a 2 vezes o tamanho de uma hemácia, cromatina finamente dispersa, nucléolos ocasionais, mitoses ocasionais e núcleos polarizados para os espaços luminais.

Grau II (grau intermediário): Todos os parâmetros são intermediários entre o Grau I e o Grau II.

Grau III (alto grau): núcleos com pleomorfismo acentuado, núcleo mais de 2,5 vezes maior que o tamanho de uma hemácia, cromatina vesicular com distribuição irregular, nucléolos proeminentes e múltiplos, mitoses podem ser frequentes e geralmente sem polarização para os espaços luminais.

V.3 Necrose

• Não identificada
• Presente, focal (pequenos focos ou necrose de células isoladas)
• Presente, central (necrose extensa, tipo “comedo”)

V.4 Margens

• Margens não avaliáveis
• Margens livres, não envolvidas por CDIS
• Distância da menor margem ____ mm

Especificar as distâncias das margens (em milímetros): superior, inferior, medial, lateral, anterior, posterior _____________________ mm

• Margem(ns) comprometida(s) por CDIS. Especificar qual a margem comprometida e a extensão do envolvimento, se focal, mínima/moderada ou extensa _____________________

V.4.1 Efeito de tratamento pré-cirúrgico (quimioterapia neoadjuvante)

• Sem quimioterapia pré-cirúrgica
• Sem resposta à terapia pré-cirúrgica
• Resposta provável ou bem evidente à terapia pré-cirúrgica

V.5 Linfonodos

• Linfonodos não enviados ou não identificados
• Linfonodos enviados e/ou identificados

Número total de linfonodos examinados (sentinela e não sentinela) ________

Número de linfonodos com macrometástases (> 2 mm) ______________

Número de linfonodos com micrometástases (> 0,2 a 2 mm) ______________

Número de linfonodos com células tumorais isoladas (< 0,2 mm)____________

Tamanho da maior metástase (se presente) ______________mm

 V.5.1 Extensão extranodal

• Presente
• Não identificada
• Não pode ser avaliado

V.5.2 Método de avaliação do linfonodo-sentinela

• Hematoxilina e eosina, 1 nível
• Hematoxilina e eosina, múltiplos níveis
• Imuno-histoquímica
• Outro(s) (especificar) ___________________

V.6 Estadiamento patológico (pTNM)

pT – Tumor primário

• pTis – (CDIS) Carcinoma ductal in situ
• pTis – (Paget) Doença de Paget do mamilo (com ou sem CDIS na mama e sem carcinoma invasivo associado)

VI. Notas explicativas

1. Biópsia por agulha grossa prévia: quando presentes, os achados patológicos da biópsia por agulha prévia devem ser incorporados na classificação T. Se houver carcinoma invasivo ou microinvasivo presente na biópsia por agulha grossa, o protocolo para carcinoma invasivo deverá ser usado e esta informação incorporada ao laudo.
2. Metástases: a presença de metástases em linfonodos ou a distância em casos de CDIS é extremamente rara. Nesses casos, a amostragem adicional para identificar o possível foco de carcinoma invasor deve ser realizada. Verificar se há história prévia ou sincrônica de carcinoma invasor.
3. Classificação e graduação do CDIS: o padrão arquitetural do CDIS é comumente incluído no laudo patológico. Entretanto, tem menos importância prognóstica e preditiva que a graduação histológica. Esta se baseia principalmente no grau nuclear, presença e extensão de necrose e é dividida em graus baixo, intermediário e alto. Recomenda-se o uso dos critérios propostos pela Classificação dos Tumores de Mama da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2012 para graduar o CDIS. Devem ser avaliados: pleomorfismo nuclear, tamanho dos núcleos, padrão da cromatina, presença e tamanho dos nucléolos, mitoses e orientação/polaridade nuclear.
4. Necrose: a presença de necrose se correlaciona com o achado de microcalcificações na mamografia. A necrose pode ser classificada como central ou “comedo” associada a células fantasmas e restos (debris) nucleares, facilmente identificados no menor aumento microscópico. É mais frequente nos carcinomas in situ de alto grau e se correlaciona com microcalcificações lineares ou arborescentes na mamografia. A necrose focal ou puntiforme aparece como pequenos focos, ou necrose de células isoladas, pouco evidentes no menor aumento. A necrose deve ser diferenciada de secreção, em geral hialina e eosinófila com histiócitos e que não contenha restos nucleares.
5. Margens: os espécimes devem ser acompanhados de orientação anatômica para possibilitar a avaliação das margens. A superfície do espécime deve ser pintada com tinta nanquim tomando se o cuidado para que esta não penetre na peça. Se as margens são amostradas perpendicularmente, o patologista deve reportar a distância do CDIS à menor margem. Em razão do crescimento tridimensional do CDIS na árvore ductal, margens negativas não garantem a ausência de CDIS no tecido adjacente. Considera-se margem positiva quando o CDIS toca a área marcada com tinta. Deve-se ter cuidado para minimizar distorções provocadas pela compressão do espécime durante a mamografia de lesões não palpáveis, que podem alterar a posição anatômica e a avaliação adequada das margens. Se o CDIS está presente nas margens, a extensão do envolvimento está associada à possibilidade de doença residual na mama. O envolvimento das margens é definido como focal (< 1 mm, em um bloco), mínimo/moderado (entre focal e extenso) e extenso (CDIS presente em área maior do que 1,5 cm ou em 5 ou mais campos de menor aumento, ou em 8 ou mais blocos).
6. Tamanho do CDIS: obter a medida exata do CDIS em geral é difícil ou impossível. O tamanho do CDIS está correlacionado com a possibilidade de doença residual, margens positivas ou escassas, recorrência local e não detecção de áreas de carcinoma invasor associadas. Há várias formas de se medir o tamanho do CDIS microscopicamente e em qualquer método o maior foco (ou a dimensão estimada) deve ser informado. Deve-se fazer correlação com a mamografia do espécime nos casos de lesão não palpável. Quando o CDIS está presente em um bloco: se for foco único, informar a maior dimensão. Se presente em focos múltiplos, deve-se medir a maior distância entre os focos de uma mesma secção histológica. Se presente em múltiplos blocos, relatar em quantos blocos, de quais topografias e informar a dimensão do maior foco microscópico. Se a amostra for realizada em cortes sequenciais (seriados) e todo o espécime for emblocado, a extensão do CDIS pode ser calculada usando um diagrama do espécime, a espessura das fatias de tecido e a localização do tumor nos blocos envolvidos. Esse método é o mais indicado em casos que já tenham diagnóstico prévio por core biopsy ou mamotomia. Em amostras não sequenciais, o número de blocos envolvidos por CDIS é correlacionado com a extensão do CDIS até 4 cm. Recomenda-se multiplicar o número de blocos envolvidos pela espessura das secções de tecido (em geral em torno de 0,4 cm). Se o CDIS estiver presente ou próximo a duas margens opostas, a distância entre estas margens pode ser usada como a extensão do CDIS neste espécime. Em casos de CDIS de alto grau, com necrose, pode haver lesão macroscopicamente evidente (em geral, pontilhado brancacento) e esta deve ser medida. Deve-se confirmar a medida macroscópica com o exame microscópico.
7. Mapa de clivagem: recomenda-se a inclusão no laudo patológico do mapa de clivagem do espécime e da listagem da amostra dos blocos com respectiva relação topográfica, para permitir correlação com a mamografia do espécime e possível revisão do exame por patologistas consultantes.

VII. Estudo – imuno-histoquímico

A avaliação de receptores hormonais não é necessária para o diagnóstico de CDIS, entretanto pode auxiliar o na conduta terapêutica da paciente. Estudos indicam que pacientes positivas para receptores de estrógeno que fazem tratamento com tamoxifeno têm menor taxa de progressão para carcinoma invasor. Como os dados da literatura internacional são inconclusivos em relação a uma recomendação geral para utilização rotineira de receptores hormonais no CDIS, estes só deverão ser realizados quando solicitado pela equipe clínica.

VII.1. Estudo imuno-histoquímico para receptores hormonais no CDIS da mama

• Presença de células tumorais positivas para receptores de estrógeno
• Presença de células tumorais positivas para receptores de progesterona
• Ausência de células tumorais positivas para receptores hormonais
• Resultado pendente (será enviado em laudo complementar)
• Não realizado (especificar o motivo) ___________________

Notas explicativas

1. A maioria (75 a 80%) dos CDIS é positiva para receptor de estrógeno (RE). Em geral, a positividade é difusa. Raramente, apenas algumas poucas células neoplásicas são coradas (< 10%). Nessa situação, refere-se o caso como sendo positivo, mas especifica-se em uma nota a porcentagem estimada de células coradas. Não há consenso de como avaliar a reação imuno-histoquímica para receptores de estrógeno e alguns autores sugerem utilizar o sistema de escore de Allred empregado para os carcinomas invasores.
2. Embora os receptores de progesterona (RP) frequentemente sejam realizados juntos com os RE, não há evidências na literatura de benefício real do RP para pacientes com CDIS. Por isso, algumas instituições optam por não fazer o RP de rotina em casos de CDIS. A decisão de realizar ou não esse exame dependerá de consenso entre o patologista e o mastologista.
3. Se os receptores hormonais forem realizados na core biopsy, devem ser repetidos na biópsia excisional apenas se o resultado na core biopsy for negativo.
4. A Organização Mundial de Saúde considera que alguns subtipos raros de carcinoma, como o papilar encistado e o carcinoma papilar sólido, sem carcinoma invasor convencional associado, sejam tratados como CDIS. Mas não há recomendações específicas se os patologistas devem usar para estes subtipos os mesmos marcadores imuno-histoquímicos preditivos de resposta terapêutica indicados para os carcinomas invasores (RE, RP, HER2 e Ki-67) ou apenas os receptores de estrógeno indicados para os CDIS.

VIII- Assinaturas moleculares em CDIS

Ensaios moleculares multigênicos prognósticos e preditivos validados para o CDIS puro são limitados. Ainda não há nenhum ensaio de assinatura molecular capaz de identificar com segurança pacientes com risco específico de recidiva local ou de progressão para carcinoma invasor, mulheres que poderiam prescindir de radioterapia local ou que a terapia adjuvante possa ser omitida com segurança.

O único ensaio validado e comercialmente disponível é o Oncotype DX Breast DCIS Score™.  Este ensaio é baseado na expressão de 12 genes derivados dos 21 genes usados no ensaio do escore de recorrência para os carcinomas invasores iniciais. Dos 12 genes, sete são relacionados a câncer (Ki-67, STK15, survivina, CCNB1, MYBL2, PgR e GSTM1) e cinco genes de referência (ACTB, GAPDH, RPLPO, GUS e TFRC). O escore do CDIS pode ser usado para quantificar o risco de ocorrência de câncer ipsilateral (CDIS ou carcioma mamário invasor) após o diagnóstico de CDIS sem receber radioterapia num período de 10 anos após o diagnóstico inicial.

O Oncotype DX DCIS Score™ foi inicialmente validado pelo estudo ECOG clínico, prospectivo e não randomizado, para pacientes que receberam ou não tamoxifen adjuvante. Posteriormente este escore foi validado também em estudo de coorte retrospectivo de pacientes que receberam ou não radioterapia adjuvante.

Há poucos trabalhos que correlacionaram os aspectos patológicos e o resultado do ensaio molecular. Assim, a utilidade de integrar o resultado do Oncotype DX Breast DCIS Score™ na rotina clínica ainda é bem limitada. Novos estudos ainda são necessários para estabelecer um algoritmo com parâmetros múltiplos, que inclua características clínicas, patológicas e moleculares para adequada avaliação prognóstica e preditiva de pacientes com CDIS.

A seleção de blocos para estudo imuno-histoquímica e molecular deve ser guiada pelo patologista. O bloco considerado mais adequado para o teste deve incluir o CDIS com o maior grau histológico observado no exame histopatológico das lâminas coradas pela hematoxilina e eosina, com o maior foco de carcinoma in situ em uma mesma lâmina. Deve-se evitar amostra com comedonecrose extensa e baixa celularidade.

IX. Bibliografia

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