Mama Carcinoma Invasivo Pós-Terapia Neoadjuvante (5ª edição 2024)

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MAMA CARCINOMA INVASIVO PÓS-TERAPIA NEOADJUVANTE

AUTORES

Cynthia Aparecida Bueno de Toledo Osório

Maria do Carmo Carvalho de Abreu e Lima

Juliana Ribeiro de Freitas

Cristiane Nimir

Gerusa Biagione Tiburzio

Angela Logullo Waitzberg

Leonard Medeiros da Silva

Helenice Gobbi

Marina De Brot

Códigos de topografia

CID 10 – C50 Neoplasia maligna da mama

CID 10 – C50.0 Neoplasia maligna do mamilo e aréola

CID 10 – C50.1 Neoplasia maligna da porção central da mama

CID 10 – C50.2 Neoplasia maligna do quadrante superior interno da mama

CID 10 – C50.3 Neoplasia maligna do quadrante inferior interno da mama

CID 10 – C50.4 Neoplasia maligna do quadrante superior externo da mama

CID 10 – C50.5 Neoplasia maligna do quadrante inferior externo da mama

CID 10 – C50.6 Neoplasia maligna da porção axilar da mama

CID 10 – C50.8 Neoplasia maligna da mama com lesão invasiva

CID 10 – C50.9 Neoplasia maligna da mama, não especificada

Esse protocolo pode ser usado nos laudos dos procedimentos e tipos de tumores listados na Tabela 1.

Tabela 1 – Procedimentos e tipos de tumores incluídos no protocolo de avaliação dos carcinomas invasivos da mama pós-terapia neoadjuvante

Procedimento	Descrição
Ressecção segmentar da mama	Inclui espécimes designados como lumpectomia, nodulectomia, tumorectomia, excisão cirúrgica, excisão local ampla, ressecção segmentar, quadrantectomia e mastectomia parcial, com ou sem conteúdo axilar
Mastectomia total	Inclui a adenomastectomia (mastectomia subcutânea, nipple-sparing mastectomy – não há remoção do complexo aréolo-papilar e nem de pele), mastectomia poupadora de pele (skin-sparing mastectomy – há remoção do complexo aréolo-papilar com pequeno segmento de pele circunjacente), mastectomia simples (sem conteúdo axilar), mastectomia radical modificada (com conteúdo axilar), mastectomia radical do tipo Halsted (com conteúdo axilar e remoção dos músculos peitoral maior e menor)
Tipo de tumor	Descrição
Carcinoma invasivo da mama de qualquer tipo histológico, com ou sem carcinoma in situ associado	Inclui carcinoma microinvasivo e todos os tipos de carcinoma invasivo diagnosticados no espécime pré-terapia neoadjuvante; no espécime cirúrgico após o tratamento, a neoplasia residual pode não ser identificada e ser detectado somente carcinoma in situ ou êmbolos neoplásicos, ou ainda ser observado carcinoma invasivo residual, com ou sem carcinoma in situ associado

Esse protocolo NÃO DEVE ser usado nos laudos dos procedimentos e tipos de tumores listados na Tabela 2.

Tabela 2 – Procedimentos e tipos de tumores que não devem ser incluídos no protocolo de biópsias de carcinomas invasivos da mama

Procedimento	Descrição
Biópsia	Inclui espécimes designados como biópsia incisional, biópsia por agulha grossa ou por sucção a vácuo/mamotomia, biópsia de pele, entre outros
Excisões adicionais realizadas após a ressecção definitiva	Nova ressecção cirúrgica na área de procedimento prévio, através da qual foi removida a maior parte do tumor; ampliação de margens cirúrgicas após remoção do carcinoma com margem(ns) comprometida(s)
Espécimes de citopatologia	Punção aspirativa por agulha fina da mama, descarga papilar, conteúdo de cisto, entre outros
Tipo de Tumor
Carcinoma in situ	Carcinoma lobular in situ, carcinoma in situ misto e carcinoma ductal in situ (CDIS) sem carcinoma invasivo associado no espécime pré-tratamento (consultar o capítulo MAMA CARCINOMA IN SITU
Doença de Paget	Doença de Paget sem carcinoma invasivo associado no espécime pré-tratamento (consultar o capítulo MAMA CARCINOMA IN SITU)
Carcinoma papilífero	Carcinoma papilífero encapsulado, carcinoma ductal in situ papilífero ou carcinoma papilífero sólido in situ sem carcinoma invasivo associado no espécime pré-tratamento (consultar o capítulo MAMA CARCINOMA IN SITU)
Carcinoma invasivo da mama de qualquer tipo histológico, com ou sem carcinoma in situ associado, sem tratamento neoadjuvante prévio	Inclui carcinoma microinvasivo e todos os tipos de carcinoma invasivo diagnosticados em espécimes sem terapia neoadjuvante prévia; pacientes que foram submetidos e completaram esquema de quimioterapia para outro carcinoma da mama identificado anteriormente a este (câncer de mama metacrônico), sem relação com o tratamento atual; pacientes metastáticos em quimioterapia paliativa, sem fins curativos, submetidos a cirurgia higiênica
Tumor phyllodes	–
Linfomas	Consultar o capítulo de Hematopatologia – Linfoma de Hodgkin ou Hematopatologia – Linfoma não Hodgkin
Sarcomas	Consultar o capítulo de Tumores de Partes moles
Metástases	–

I. Identificação

Número do exame ____________________

Nome do paciente ____________________ RG ____________________

Data de nascimento ____________________ Idade ____________________

Sexo ____________________ Procedência ____________________

Nome do médico solicitante ____________________

Data do procedimento ___ /___ /___ Hora do procedimento ___:___

II. Dados clínicos relevantes

Terapia neoadjuvante realizada para o câncer de mama presente (quimioterapia, bloqueio HER2, imunoterapia, terapia endócrina/hormonioterapia)

Não
Sim (especificar) ______________________

História familiar prévia de câncer de mama ou de ovário e/ou mutações dos genes BRCA1, BRCA2 ou outros genes associados ao aumento do risco de câncer

Não
Sim (especificar) ______________________

Gravidez ou lactação atual

Não
Sim (especificar) ______________________

História prévia de cirurgia de mama (incluindo próteses/implantes)

Não
Sim (especificar) ______________________

Diagnóstico prévio de câncer de mama

Não
Sim (especificar) ______________________

Outros tratamentos prévios (radioterapia, quimioterapia, bloqueio HER2, imunoterapia, terapia endócrina/hormonioterapia)

Não
Sim (especificar) ______________________

III. Informações radiológicas

Mamografia

Descrição da lesão ____________________
Presença e tipo de microcalcificações ____________________
Categoria BI-RADS® (Breast Imaging Reporting and Data System) (0 a 6) _______

Ultrassonografia (US) das mamas

Descrição da lesão ____________________
Categoria BI-RADS® (0 a 6) _______

Ressonância magnética (RM) das mamas

Descrição da lesão ____________________
Categoria BI-RADS® (0 a 6) _______

Marcação pré-operatória por fio metálico/clipe/outros, guiada por imagem

Realizada
Não realizada

Acompanha radiografia/US do espécime

Sim
Não

Lesão presente

Sim
Não

Clipe identificado

Sim
Não

Recomendações para o radiologista e para o mastologista

Fornecer informações completas em relação aos achados dos exames de imagem pré (principalmente a localização e as dimensões) e pós-tratamento; confirmar a presença de clipe pela radiografia do espécime cirúrgico; identificar as margens de diferentes topografias com fios cirúrgicos; informar o horário de retirada da peça cirúrgica e o horário de acondicionamento da mesma no fixador (formalina neutra tamponada a 10%)

IV. Procedimentos

1 Tipo de procedimento

Quadrantectomia/setorectomia/ressecção segmentar/excisão localizada ampla/outros
sem esvaziamento axilar
com esvaziamento axilar convencional
com biópsia de linfonodo sentinela
- nº de linfonodos e nível de captação: ________________________
- técnica de localização: ð radioisótopo ð corante azul ð ambos
Mastectomia poupadora de pele (skin-sparing mastectomy): remove a mama e complexo aréolo-papilar (CAP) com pequena extensão da pele circundante
Adenomastectomia (mastectomia poupadora do mamilo, mastectomia subcutânea nipple-sparing mastectomy): retira a mama, sem remoção da papila ou da pele (o parênquima retro-areolar deve ser cuidadosamente examinado)
Mastectomia simples (sem conteúdo axilar)
Mastectomia radical modificada (com conteúdo axilar)
Mastectomia radical do tipo Halsted (com conteúdo axilar e remoção do músculo peitoral maior e menor)
Outros (especificar): __________________________________________________________

2 Lateralidade

Mama direita
Mama esquerda
Não especificada

3 Topografia da lesão

Quadrante súpero-lateral
Quadrante ínfero-lateral
Quadrante súpero-medial
Quadrante ínfero-medial
Central
Mamilo
Junção dos quadrantes _________
Posição de acordo com o sistema do relógio (especificar): _____ horas (h)
Distância do mamilo (centímetros): ______ centímetros (cm)
Distância da margem mais próxima (centímetros): _____ centímetros (cm)
Outra (especificar): _____________________
Não especificada

V. Exame macroscópico

Conferir a identificação, registro e a requisição do exame
Verificar o tipo de espécime e lateralidade, conforme a requisição do exame e incluir no exame macroscópico constante do laudo patológico
Realizar a avaliação macroscópica e o seccionamento do espécime, o mais rapidamente possível
Descrever o tamanho (três dimensões em cm) e peso da peça cirúrgica em gramas)
Especificar se pele, mamilo e músculo peitoral estão presentes ou ausentes; caso afirmativo, incluir a descrição do aspecto geral, dimensões (em cm) e lesões macroscópicas eventualmente detectadas, com as respectivas medidas (cm), cor, consistência, limites
Verificar a marcação, orientação e topografia das margens cirúrgicas; pintar as margens com tinta nanquim de cores distintas, ou pintar todo o espécime da mesma cor de tinta nanquim, porém com especificação de cada margem no mapa de clivagem e inclusão em cassetes separados
Após seccionamento da peça com a realização de cortes sequenciais mapeados, especificar a medida da espessura média de cada fatia e descrever o leito tumoral macroscópico residual (correlacionando com os dados prévios clínicos e de imagem), com suas medidas em três dimensões (cm), aspecto, cor, consistência, limites, distâncias das margens de ressecção cirúrgica, da pele e do mamilo, extensão ou não para a pele, mamilo, ou músculo peitoral; descrever se há lesão residual tumoral macroscópica óbvia, com suas medidas em três dimensões (cm), aspecto, cor, consistência, limites, distâncias das margens de ressecção cirúrgica, comprometimento ou não da pele (com ou sem ulceração), do mamilo, ou músculo peitoral
Especificar se exame per-operatório de congelação foi realizado e descrever as topografias, número e sequência no mapa de clivagem
O leito tumoral macroscópico residual deverá ser mapeado, com a escolha de uma fatia principal (aquela que contém a maior parte da neoplasia residual, quando visível à macroscopia, ou aquela que melhor represente o leito tumoral primário com extensa resposta), que poderá ser fotografada, escaneada e diagramada para conexão entre a macroscopia, mapa de clivagem e microscopia; a fatia principal poderá ser incluída em sua totalidade para análise histológica (principalmente se o aspecto macroscópico for heterogêneo, ou se for observado extenso aspecto de tecido denso/firme/endurecido e esbranquiçado, que pode corresponder à extensa fibrose residual); além da fatia principal, incluir amostras do leito tumoral de uma ou mais fatias-espelho mediais à fatia principal e uma ou mais fatias-espelho laterais, dependendo das dimensões da lesão macroscópica residual
Incluir o detalhamento de todas as outras alterações macroscópicas encontradas, com as medidas em três dimensões (cm), cor, consistência, limites (se lesão espiculada, bem delimitada, mal delimitada, lobulada), distância das margens cirúrgicas, extensão para a pele (com ou sem ulceração), mamilo ou músculo peitoral; para tumores, denominar lesões 1, 2, 3, etc., especificando as distâncias entre as mesmas e das margens de ressecção cirúrgica; cada lesão deverá ser representada separadamente em cassetes, além de amostras do parênquima entre elas; incluir pelo menos um a dois blocos de parafina por centímetro de cada lesão adicional
Incluir amostras da pele, mamilo e músculo peitoral (se presentes)
Representar as margens cirúrgicas em cassetes especificados no mapa de clivagem; em adenomastectomias, incluir amostras da margem e parênquima retroareolar; idealmente a representação das margens cirúrgicas deverá ser feita em relação com a tinta nanquim, para possibilitar a medição microscópica da distância da neoplasia residual
Incluir amostras de parênquima mamário não-tumoral; em mastectomias, representar, em média, dois fragmentos de cada quadrante
Cada espécime adicional do mesmo paciente, recebido em conjunto com a peça cirúrgica principal, como por exemplo ampliação de margens cirúrgicas, deverá ser medido (em cm), pesado (em gramas) e descrito com todas as suas especificidades; incluir um mapa de clivagem correspondente para cada espécime
Quanto ao conteúdo axilar, como biópsia de linfonodo sentinela, linfonodo parassentinela e esvaziamento axilar, além das dimensões (em cm), deverá ser mencionado o número de estruturas nodulares dissecadas, a medida da maior, aspecto da sua superfície de corte e a inclusão de todos os linfonodos encontrados, com as devidas especificações no mapa de clivagem; para os linfonodos macroscopicamente positivos, especificar também as dimensões em centímetros; cada linfonodo sentinela detectado, deve ser fatiado sequencialmente (espessura menor que 2,0 mm cada fatia) e incluído em sua totalidade, em cassetes separados

VI. Exame microscópico

A correlação dos achados histológicos com os dados clínicos e de imagem é fundamental na avaliação de espécimes cirúrgicos pós-terapia neoadjuvante, para garantir que realmente não haja neoplasia invasiva residual nos casos concluídos como resposta patológica completa.

As informações acerca do laudo patológico de peças cirúrgicas pós-tratamento neoadjuvante estão descritas a seguir.

1 Tipo histológico (classificação histológica) – vide Comentários

Carcinoma microinvasivo (≤ 1,0 mm de maior dimensão)
Carcinoma invasivo da mama de tipo não-especial (Carcinoma ductal invasivo sem outra especificação – SOE)
- Inclui padrões morfológicos especiais: Carcinoma invasivo com diferenciação neuroendócrina; Carcinoma com células gigantes estromais tipo osteoclasto; Padrão medular; Padrão pleomórfico; Padrão coriocarcinomatoso; Padrão melanótico; Padrão oncocítico; Padrão de carcinoma rico em lipídeos; Padrão de carcinoma de células claras/rico em glicogênio; Padrão sebáceo.
Carcinoma lobular invasivo (especificar se clássico, pleomórfico, sólido, alveolar, túbulo-lobular, com produção de mucina extracelular, ou outras variantes; incluir todos os padrões observados e as respectivas porcentagens)
Carcinoma mucinoso (incluir todos os padrões observados e as respectivas porcentagens)
- Carcinoma mucinoso hipocelular (tipo A)
- Carcinoma mucinoso hipercelular (tipo B)
- Carcinoma mucinoso micropapilar
Carcinoma tubular
Carcinoma cribriforme invasivo
Carcinoma micropapilar invasivo
Carcinoma papilífero invasivo
Carcinoma ductal in situ papilífero (Carcinoma papilífero intraductal) com invasão (especificar o tipo histológico do carcinoma invasivo associado à lesão papilífera)
Carcinoma papilífero encapsulado com invasão (especificar o tipo histológico do carcinoma invasivo associado à lesão papilífera)
Carcinoma papilífero sólido com invasão (especificar o tipo histológico do carcinoma invasivo associado à lesão papilífera)
Carcinoma papilífero sólido invasivo
Carcinoma invasivo com diferenciação apócrina
Carcinoma metaplásico
- Carcinoma adenoescamoso de baixo grau
- Carcinoma metaplásico fibromatose-símile
- Carcinoma metaplásico, tipo carcinoma de células fusiformes
- Carcinoma metaplásico com diferenciação mesenquimal (especificar os componentes observados: diferenciação condrossarcomatosa, osteossarcomatosa, rabdomiossarcomatosa, neuroglial)
- Carcinoma de células escamosas
- Carcinoma metaplásico misto (especificar os componentes)
Neoplasias neuroendócrinas
- Tumor neuroendócrino sem outra especificação (“NOS”)
- Tumor neuroendócrino, grau 1
- Tumor neuroendócrino, grau 2
- Carcinoma neuroendócrino sem outra especificação (“NOS”)
- Carcinoma neuroendócrino de grandes células
- Carcinoma neuroendócrino de pequenas células
Carcinoma adenoide cístico
- Carcinoma adenoide cístico clássico
- Carcinoma adenoide cístico sólido-basaloide
- Carcinoma adenoide cístico com transformação de alto grau
Carcinoma de células acinares
Carcinoma mucoepidermoide
Adenocarcinoma polimórfico
Adenomioepitelioma maligno (ou Adenomioepitelioma com carcinoma)
- Adenomioepitelioma com carcinoma ductal in situ
- Adenomioepitelioma com carcinoma invasivo (especificar o tipo histológico do carcinoma invasivo associado)
Carcinoma invasivo epitelial-mioepitelial
Carcinoma secretório
Carcinoma de células altas com polaridade reversa
Cistadenocarcinoma mucinoso
Carcinoma secretório
Carcinoma invasivo da mama, tipo histológico indeterminado nesta amostra
Outro tipo histológico não listado acima (inclui os carcinomas invasivos mistos, nos quais cada componente deve ser citado, com as suas respectivas proporções em relação à massa tumoral total): ____________________________

2 Tamanho do tumor

Medida do leito tumoral macroscópico: ___ x ___ x ___ cm
Ausência de carcinoma residual após terapia neoadjuvante
Ausência de carcinoma invasivo residual após terapia neoadjuvante / Presença somente de carcinoma ductal in situ
Ausência de carcinoma invasivo residual após terapia neoadjuvante / Presença de carcinoma intravascular/intralinfático
Presença de carcinoma microinvasivo residual após terapia neoadjuvante (medida do maior foco de microinvasão estromal menor ou igual a 1,0 mm)
Presença de carcinoma invasivo residual após terapia neoadjuvante
- Medida microscópica da neoplasia invasiva de acordo com o recomendado pelo estadiamento TNM 8ª edição do American Joint Committee on Cancer – AJCC): ___ x ___ mm (medida microscópica do maior foco contíguo de carcinoma invasivo, desconsiderando-se as áreas de fibrose pós-tratamento – vide comentários)
- Medida microscópica estimada da neoplasia invasiva de acordo com o recomendado pelo protocolo Residual Cancer Burden – RCB: ___ x ___ mm
- Medida do maior foco de carcinoma invasivo não pode ser determinada (justifique): ____________________________________________________

O tamanho do tumor é definido pela dimensão do maior foco linear do componente invasivo, desconsiderando-se a área de resposta patológica (fibrose e/ou processo inflamatório de permeio) para fins de estadiamento patológico (pTNM). É avaliado após a interpretação dos achados macroscópicos (maiores dimensões em centímetros) ou à microscopia, quando não há lesão macroscópica detectável (maiores dimensões em milímetros); a presença de neoplasia invasiva nos cortes das fatias sequenciais e mapeados, serão contabilizados para este fim, se a neoplasia residual for identificada por massa tumoral residual à macroscopia. Tumores bilaterais são estadiados separadamente. Se após o tratamento neoadjuvante for diagnosticado apenas CDIS, considerar como ypTis e, na ausência de neoplasia residual, como ypT0.

O carcinoma ductal in situ puro deve ser medido e enquadrado como ypTis no estadiamento pTNM, independentemente de suas maiores dimensões. Em caso de carcinoma invasivo associado a carcinoma ductal in situ, somente o componente invasivo é levado em consideração para fins do estadiamento patológico e determinação da categoria ypT. Se o carcinoma in situ for encontrado em múltiplos focos, fora da massa tumoral invasiva e corresponder a mais de 25% do tumor, deve ser relatado como “carcinoma invasivo com extenso componente de carcinoma ductal in situ”. A medida separada do componente in situ pode não ser necessária quando este não for extenso. Se o maior foco contíguo ou múltiplos focos de invasão estromal medirem até 1 mm na maior dimensão, o tumor é classificado como carcinoma microinvasivo (ypT1mi), nunca somando as dimensões dos diferentes focos.

O maior foco microscópico contíguo de carcinoma invasivo residual, quando presente, é utilizado para a determinação da categoria ypT do estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC/TNM). Áreas de fibrose e/ou processo inflamatório, observadas no leito tumoral, secundárias ao tratamento prévio e adjacentes aos focos de carcinoma invasivo residual, não devem ser incluídas na estimativa das maiores dimensões da neoplasia, para a definição do estadiamento ypT, segundo o AJCC. Caso os cortes histológicos representativos da fatia principal e das fatias-espelho sequenciais, mediais e/ou laterais, mapeadas à macroscopia, contenham carcinoma invasivo residual, viável e contíguo (massa tumoral residual), a somatória da espessura das fatias (já registrada no exame macroscópico), poderá fornecer a estimativa da maior dimensão do carcinoma invasivo residual (neste caso medida em cm), para a determinação da categoria ypT. A segunda maior dimensão também deverá ser estimada.

O protocolo do RCB – Residual Cancer Burden, leva em consideração as duas maiores dimensões da área neoplásica residual no leito tumoral, sendo a maior dimensão, aquela que contém toda a área da neoplasia residual, de um extremo ao outro deste leito. A análise microscópica deve contemplar a extensão total do tumor residual na peça cirúrgica, que inclui todos os grupamentos tumorais separados por fibrose, edema, necrose, ou processo inflamatório, interpretados como resposta patológica, o que caracteriza a resposta tumoral patológica de padrão heterogêneo. A neoplasia residual pode também apresentar um padrão centrífugo de resposta, estando concentrada em uma única área do leito tumoral. Anotam-se as duas maiores dimensões da área neoplásica residual em ambas as situações.

A diferença entre os sistemas AJCC (TNM) e RCB, para avaliar as duas maiores dimensões da neoplasia residual, está no fato de que o primeiro desconsidera as áreas de resposta entre os focos tumorais, em caso de resposta heterogênea, utilizando somente a dimensão do maior foco contíguo. E o segundo inclui todos os focos e áreas de resposta na estimativa das maiores dimensões, que serão utilizadas no cálculo do Índice de Neoplasia Residual. Assim, o ypT poderá ser consideravelmente diferente da dimensão estimada pelo RCB. (Informações complementares sobre a avaliação de peças cirúrgicas após o tratamento neoadjuvante, serão descritas a seguir).

Excepcionalmente, observam-se casos em que carcinoma invasivo residual não é detectado, porém encontram-se exclusivamente êmbolos neoplásicos em vasos sanguíneos e/ou linfáticos do leito tumoral, sendo tal situação denominada carcinoma intravascular/intralinfático. Segundo as recomendações do AJCC, estas raras situações não devem ser categorizadas como resposta patológica completa (pCR – Pathologic Complete Response), mas o manual preconiza o estadiamento como ypT0, com a inclusão de uma nota explicativa sobre os achados. Para a avaliação do Índice de Neoplasia Residual pelo RCB, apesar de não haver consenso na literatura, alguns autores indicam que as dimensões microscópicas da neoplasia residual sejam estimadas pela quantificação da área do leito tumoral residual ocupada pelos êmbolos neoplásicos, aferindo-se então as medidas microscópicas do maior foco onde estes foram identificados. A última atualização do protocolo do Colégio de Patologistas Americanos (CAP – College of American Pathologists), publicada em junho de 2024, também faz tal recomendação. Assim, o Índice de Neoplasia Residual será calculado levando-se em consideração estas dimensões microscópicas, bem como a celularidade, e o resultado não será zero (a categoria final não será pCR).

3 Tumores múltiplos

Multifocalidade e multicentricidade devem ser identificadas previamente ao tratamento neoadjuvante, através de exames de imagem, cuja informação deve ser dada ao patologista. Focos de resposta tumoral heterogênea não podem ser interpretados como tumores múltiplos.

Multifocalidade (mais de um foco de carcinoma invasivo em um mesmo quadrante, ou com distância entre os focos menor que 5 cm): __ presente / __ ausente / __ não se aplica
Multicentricidade (mais de um foco de carcinoma invasivo em quadrantes diferentes, ou com distância entre os focos maior que 5 cm): __ presente / __ ausente / __ não se aplica

Quando presente(s):

Número de focos de carcinoma invasivo: ___ ; não pode ser determinado (justifique)
Dimensões do maior foco de carcinoma invasivo: ___ x ___ mm (ypT); não podem ser determinadas (justifique)
Dimensões dos outros focos de carcinoma invasivo: ___ x ___ mm; ___ x ___ mm; ___ x ___ mm; etc.; não podem ser determinadas (justifique)
Mesmo tipo e grau histológicos
Diferentes tipos e/ou graus histológicos (especificar): ________________________________

Na ocorrência de mais de um tumor macroscópico na mesma mama, deve-se citar o número de focos e as medidas das neoplasias invasivas. Entretanto, apenas as dimensões do maior foco contíguo de carcinoma invasivo devem ser consideradas na definição do estadiamento patológico. A classificação TNM adota o modificador “m” para distinguir casos com múltiplos focos de invasão, daqueles com foco único. As medidas de múltiplos focos de carcinoma invasivo nunca devem ser somadas.

Multifocalidade é definida pela detecção de mais de uma neoplasia invasiva macroscopicamente detectável no mesmo quadrante da mama, ou em quadrantes diferentes, porém com uma distância menor do que 5 cm entre elas. A multicentricidade, por outro lado, é reconhecida pela observação de mais de um foco tumoral macroscópico em quadrantes distintos da mama, localizados em uma distância maior do que 5 cm entre eles.

Carcinomas múltiplos ipsilaterais, em geral, são morfologicamente semelhantes e exibem o mesmo imunofenótipo. Desde que similares, o estudo imuno-histoquímico deverá ser feito apenas no tumor maior. Na ocorrência de tumores de tipo, ou grau histológico diferentes, deve-se submetê-los separadamente à imunofenotipagem, uma vez que podem ser biologicamente distintos. Além disso, diante desta situação, o tamanho, classificação e graduação histológica dos focos de carcinoma invasivo que divergem do principal, deverão ser relatados.

Deve-se ter cuidado na avaliação de focos satélites menores e muito próximos (distância entre 1 e 5 mm), já que podem corresponder a um tumor único com provável conexão em outro plano de corte. Assim, é importante incluir o parênquima mamário localizado entre os múltiplos focos neoplásicos para a adequada caracterização quanto à presença de multifocalidade ou multicentricidade.

4 Graduação histológica (Grau de Nottingham de acordo com o Sistema de Graduação de Scarff, Bloom & Richardson modificado por Elton & Ellis) – vide Comentários

Não se aplica (ausência de carcinoma invasivo residual ou somente carcinoma microinvasivo)
Grau de S.B.R. I (escores 3, 4 ou 5)
Grau de S.B.R. II (escores 6 ou 7)
Grau de S.B.R. III (escores 8 ou 9)
Grau de S.B.R. não avaliável (justificar: ___________________)

4.1 Formação ou diferenciação tubular/glandular

Escore 1 (>75% do tumor é constituído por estruturas glandulares/tubulares)
Escore 2 (10% a 75% do tumor é constituído por estruturas glandulares/tubulares)
Escore 3 (<10% do tumor é constituído por estruturas glandulares/tubulares)
Escore não avaliável (justificar: ___________________)

4.2 Grau nuclear (pleomorfismo nuclear)

Escore 1 (núcleos discretamente aumentados – 1,5x – em comparação às células epiteliais do parênquima mamário normal e/ou linfócitos; contornos nucleares regulares; cromatina uniforme; pouca variação na forma e tamanho nucleares; nucléolos não evidentes ou inconspícuos)
Escore 2 (células maiores, com núcleos aumentados – 1,5x a 2,0x – em comparação às células epiteliais do parênquima mamário normal e/ou linfócitos; cromatina vesiculosa; variação discreta a moderada na forma e tamanho nucleares; nucléolos evidentes, porém pequenos)
Escore 3 (núcleos muito aumentados – >2,0x – em comparação às células epiteliais do parênquima mamário normal e/ou linfócitos; cromatina vesiculosa ou granular e heterogênea; variação acentuada na forma e tamanho nucleares, ocasionalmente notando-se células gigantes e bizarras; nucléolos evidentes e aumentados, frequentemente proeminentes)
Escore não avaliável (justificar: ___________________)

4.3 Índice mitótico (vide Tabela 3)

Escore 1
Escore 2
Escore 3
Escore não avaliável (justificar: ___________________)

5 Invasão angiolinfática

Não detectada
Presente
- Focal (observada em um único bloco de parafina)
- Extensa (observada em dois ou mais blocos de parafina)
Não avaliável (justificar: ___________________)

6 Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos da derme

Não se aplica (ausência de pele representada no presente espécime)
Não detectada
Presente
Não avaliável (justificar: ___________________)

7 Necrose tumoral

Não detectada
Presente

8 Microcalcificações

Não detectadas
Presentes no carcinoma invasivo
Presentes no parênquima mamário não-neoplásico
Outras (especificar: _________________________)

9 Desmoplasia

Ausente
Discreta
Moderada
Acentuada

10 Processo inflamatório crônico linfocítico no estroma tumoral

Ausente
Discreto
Moderado
Acentuado

11 Alterações secundárias ao tratamento neoadjuvante prévio

Área de processo inflamatório crônico (infiltrado linfocitário, macrófagos xantomizados), fibrose e neoformação vascular, compatível com resposta a tratamento prévio:

Não detectada: não foram observados focos inequívocos de resposta ao tratamento neoadjuvante prévio
Presente

12 Processo inflamatório crônico com reação gigantocelular do tipo corpo estranho, fibrose de padrão cicatricial e hemorragia antiga, compatível com área de procedimento prévio

Não detectado
Presente

13 Carcinoma ductal in situ (CDIS) associado

Não detectado
Presente
Somente carcinoma ductal in situ presente após terapia neoadjuvante
A presença de CDIS não pode ser excluída (justificar: _________________________________________________________)

VI.13.1 Componente intraductal extenso

Não detectado
Presente
Não se aplica

VI.13.2 Estimativa da porcentagem da neoplasia que corresponde a carcinoma in situ: ___ % (especificar)

VI.13.3 Estimativa da medida do maior foco microscópico de carcinoma in situ: __ x __ mm; não pode ser determinada (justifique)

O tamanho do carcinoma ductal in situ deve levar em consideração a avaliação macroscópica e microscópica da neoplasia e deve representar uma estimativa do volume de mama ocupado pela lesão. Tal informação pode não ser necessária para casos em que não há componente intraductal extenso.

VI.13.4 Multifocalidade

Não detectada
Presente
Não se aplica

VI.13.5 Multicentricidade

Não detectada
Presente
Não se aplica

VI.13.6 Padrões arquiteturais (se CDIS presente, indicar todas as opções que se aplicam)

Cribriforme
Micropapilar
Papilífero
Sólido
Plano (apenas para CDIS de alto grau nuclear)
Doença de Paget da mama
Outro (especificar): ________________________

VI.13.7 Grau nuclear (se CDIS presente)

Grau 1 (baixo)
Grau 2 (intermediário)
Grau 3 (alto)

VI.13.8 Tipos especiais de CDIS

CDIS apócrino
CDIS mucinoso
CDIS papilífero (carcinoma papilífero intraductal)
Carcinoma papilífero sólido in situ
Carcinoma papilífero encapsulado
Carcinoma in situ cístico hiperssecretório
Outro (especificar): ________________________

VI.13.9 Necrose (se CDIS presente)

Não detectada
Presente, focal (tipo punctata)
Presente, central (tipo comedonecrose)

VI.13.10 Microcalcificações (se CDIS presente)

Não detectadas
Presentes no CDIS
Presentes no parênquima mamário não-neoplásico

VI.13.11 Número de blocos de parafina com CDIS: ___ blocos com neoplasia in situ de ___ blocos de parafina examinados

VI.14 Neoplasia lobular não-invasiva / Carcinoma lobular in situ

Não detectado
Presente (citar todas as variantes observadas e especificar a predominante)
- Clássico
- Pleomórfico
- Florido

VI.14.1 Multifocalidade

Não detectada
Presente
Não se aplica

VI.14.2 Multicentricidade

Não detectada
Presente
Não se aplica

VI.14.3 Necrose (se CLIS presente)

Não detectada
Presente, focal (tipo punctata)
Presente, central (tipo comedonecrose)

VI.14.4 Microcalcificações (se CLIS presente)

Não detectadas
Presentes no CLIS
Presentes no parênquima mamário não-neoplásico

VI.15 Extensão do tumor

Incluir no laudo somente para os espécimes em que estão representados pele, papila ou músculo esquelético.

Não se aplica
Pele da mama
- Não avaliável (justifique: ____________)
- Livre de neoplasia
- Comprometida pela neoplasia
  - Infiltração da derme superficial/profunda/superficial e profunda por contiguidade, sem ulceração
  - Infiltração da epiderme e da derme superficial/profunda/superficial e profunda por contiguidade, com ulceração (ypT4b)

Quando a pele da mama está comprometida: especificar se há infiltração focal ou extensa da epiderme, ou derme superficial/profunda/superficial e profunda pelo carcinoma invasivo por contiguidade, sem ulceração; infiltração focal ou extensa da epiderme ou derme superficial/profunda/superficial e profunda pelo carcinoma invasivo por contiguidade, com ulceração (estadiamento como ypT4b).

Nódulo(s) satélite(s) de carcinoma invasivo na pele da mama, não contíguo(s) ao tumor principal
- Ausente(s)
- Presente(s): focos tumorais não contíguos com a neoplasia invasiva primária/principal – estágio ypT4b

Nódulos satélites cutâneos devem estar separados da neoplasia invasiva primária/principal e devem ser macroscopicamente identificados, indicando o estadiamento como ypT4b; focos de carcinoma invasivo identificados na pele somente à microscopia, na ausência de ulceração ou edema cutâneo (clinicamente “pele em casca de laranja” ou peau d’orange), não se qualificam como ypT4b, sendo o estadiamento definido pela maior dimensão do tumor.

Papila
- Não avaliável (justifique: ____________)
- Livre de neoplasia
- Comprometida pela neoplasia
  - Envolvida por carcinoma ductal in situ (infiltração intracanalicular)
  - Envolvida por carcinoma ductal in situ na epiderme (Doença de Paget da mama)
  - Envolvida por carcinoma invasivo (infiltração do estroma/derme da papila, por contiguidade)

Quando a papila estiver comprometida: especificar se há infiltração focal ou extensa do estroma/derme do mamilo pelo carcinoma invasivo por contiguidade, com ou sem ulceração; infiltração intracanalicular por carcinoma ductal in situ; envolvimento da epiderme por carcinoma ductal in situ (Doença de Paget da mama).

Músculo esquelético
- Não avaliável (justifique: ____________)
- Livre de neoplasia
- Comprometido pela neoplasia
Outras estruturas da parede torácica (costelas, músculos intercostais, músculo serrátil anterior – especificar), quando representadas no espécime: _________________________________________________
- Não avaliável (justifique: ____________)
- Ausência de infiltração direta
- Presença de infiltração direta (ypT4a)

Quando o músculo esquelético estiver comprometido: especificar se há infiltração focal ou extensa pelo carcinoma invasivo por contiguidade; invasão do músculo peitoral não é considerada como envolvimento de parede torácica, logo, não se enquadra no estadiamento ypT4a.

Músculo esquelético e parede torácica: livres de neoplasia; comprometidos pela neoplasia (classificação como ypT4a)

16 Margens cirúrgicas

Livres de neoplasia (especificar separadamente o status de cada margem cirúrgica examinada)
- As menores distâncias do carcinoma invasivo às margens cirúrgicas são (medidas em cm ou mm – centímetros se forem macroscópicas e milímetros se forem microscópicas): anterior _______; profunda _______; lateral _______; medial _______; superior _______; inferior _______ (cm ou mm)
- As menores distâncias do carcinoma ductal in situ às margens cirúrgicas são (medidas em cm ou mm – centímetros se forem macroscópicas e milímetros se forem microscópicas): anterior _______; profunda _______; lateral _______; medial _______; superior _______; inferior _______ (cm ou mm)
Comprometida(s) pela neoplasia: especificar a(s) topografia(s)
- Margem(ns) __________ macroscopicamente comprometida(s)
  - Focalmente / extensamente comprometida por carcinoma invasivo em uma maior extensão de ___ cm (especificar para cada margem cirúrgica positiva)
- Envolvimento detectado à microscopia
  - Margem __________: focalmente comprometida por carcinoma invasivo em uma maior extensão de ___ mm (especificar para cada margem cirúrgica positiva)
  - Margem __________: extensamente comprometida por carcinoma ductal in situ em uma maior extensão de ___ mm (especificar para cada margem cirúrgica positiva)
  - Margem __________: focalmente comprometida por carcinoma ductal in situ em uma maior extensão de ___ mm (especificar para cada margem cirúrgica positiva)
  - Margem __________: extensamente comprometida por carcinoma ductal in situ em uma maior extensão de ___ mm (especificar para cada margem cirúrgica positiva)
  - Diante da presença de variantes de carcinoma lobular in situ (pleomórfico ou florido), margens cirúrgicas exíguas ou comprometidas também devem ser relatadas, com as mesmas especificações descritas acima; para o carcinoma lobular in situ clássico, não é necessário relatar o status das margens cirúrgicas

17 Alterações do parênquima mamário não-tumoral (listar as alterações encontradas)

Especificar: ____________________________

18 Achados histológicos adicionais (vide Comentários)

Especificar: ____________________________

19 Avaliação dos linfonodos axilares ipsilaterais (ou de outras cadeias linfonodais regionais examinadas)

Esvaziamento axilar convencional – Níveis I e II (Linfadenectomia axilar convencional)
- Ausência de metástases em ___ linfonodos axilares examinados
  - Alterações linfonodais secundárias a tratamento neoadjuvante: ausentes; presentes em ___ linfonodos
- Presença de células tumorais isoladas (ITCs – Isolated Tumor Cells: ≤ 0,2 mm ou menos de 200 células neoplásicas) em ___/___ linfonodos axilares examinados
  - Medida do maior foco da neoplasia: ___ mm
  - Alterações linfonodais secundárias a tratamento neoadjuvante: ausentes; presentes em ___ linfonodos
  - Transposição capsular: ausente ou presente
  - Medida do maior foco de transposição capsular: ___ mm
- Presença de metástases em ___/___ linfonodos axilares examinados, sendo ___ macrometástases, ___ micrometástases e ___ contendo células tumorais isoladas (ITCs)
- Número de linfonodos axilares examinados: ___
- Número de linfonodos axilares com metástases: ___
  - Número de linfonodos axilares com macrometástases: ___ (> 2,0 mm)
  - Número de linfonodos axilares com micrometástases: ___ (> 0,2 mm e ≤ 2,0 mm ou mais de 200 células neoplásicas)
  - Número de linfonodos axilares com células tumorais isoladas (ITCs): ___ (≤ 0,2 mm ou menos de 200 células neoplásicas)

No estadiamento TNM, linfonodos axilares com ITCs não devem ser contabilizados no somatório final dos linfonodos positivos e na determinação da categoria ypN. Diante da ausência de macrometástases ou micrometástases, o estágio patológico deverá ser ypN0(i+), independentemente do número de linfonodos axilares com ITCs. Entretanto, de acordo com o protocolo do RCB, todos os linfonodos com ITCs serão incluídos na calculadora do Índice de Neoplasia Residual, no item de linfonodos positivos.

Medida da maior metástase: ___ mm
Alterações linfonodais secundárias a tratamento neoadjuvante: ausentes; presentes em ___ linfonodos
Transposição capsular: ausente ou presente
Medida do maior foco de transposição capsular: ___ mm

Linfonodo sentinela
- Ausência de metástases em ___ linfonodos axilares examinados
  - Alterações linfonodais secundárias a tratamento neoadjuvante: ausentes; presentes em ___ linfonodos
- Presença de células tumorais isoladas (ITCs – Isolated Tumor Cells: ≤ 0,2 mm ou menos de 200 células neoplásicas) em ___/___ linfonodos axilares examinados
  - Medida do maior foco da neoplasia: ___ mm
  - Alterações linfonodais secundárias a tratamento neoadjuvante: ausentes; presentes em ___ linfonodos
  - Transposição capsular: ausente ou presente
  - Medida do maior foco de transposição capsular: ___ mm
- Presença de metástases em ___/___ linfonodos axilares examinados, sendo ___ macrometastáses, ___ micrometástases e ___ contendo células tumorais isoladas (ITCs)
- Número de linfonodos axilares examinados: ___
- Número de linfonodos axilares com metástases: ___
  - Número de linfonodos axilares com macrometástases: ___ (> 2,0 mm)
  - Número de linfonodos axilares com micrometástases: ___ (> 0,2 mm e ≤ 2,0 mm ou mais de 200 células neoplásicas)
  - Número de linfonodos axilares com células tumorais isoladas (ITCs): ___ (≤ 0,2 mm ou menos de 200 células neoplásicas)
  - Medida da maior metástase: ___ mm
  - Alterações linfonodais secundárias a tratamento neoadjuvante: ausentes; presentes em ___ linfonodos
  - Transposição capsular: ausente ou presente
  - Medida do maior foco de transposição capsular: ___ mm

20 Avaliação da resposta patológica à terapia neoadjuvante prévia

Na mama
- Ausência de resposta patológica
- Resposta patológica parcial
- Resposta patológica completa: ausência de carcinoma invasivo residual
No(s) linfonodo(s)
- Ausência de resposta patológica: metástase(s) sem sinais de resposta ao tratamento
- Metástase(s) com sinais de resposta ao tratamento (resposta patológica parcial)
- Resposta patológica completa
  - Ausência de metástases e não se identificam evidências de resposta ao tratamento prévio
  - Ausência de metástases, porém observam-se evidências de resposta ao tratamento prévio: processo inflamatório crônico associado a áreas de fibrose, neoformação vascular e/ou coleções de histiócitos xantomizados, compatível com resposta a tratamento prévio

21 Estadiamento patológico pTNM (AJCC-UICC 8ª Edição)

As categorias ypT, ypN e, quando aplicável, ypM, do estadiamento TNM do AJCC, devem ser relatadas no laudo e são baseadas nas informações disponíveis no momento em que o relatório foi emitido pelo médico patologista. O modificador “y” deverá ser empregado, uma vez que se trata de pacientes submetidos a tratamento anterior à cirurgia, em esquema de neoadjuvância. Para acessar todos os detalhes do estadiamento, de cada estágio patológico e dos grupos prognósticos, consulte o capítulo MAMA CARCINOMA INVASIVO – PEÇA CIRÚRGICA.

22 Índice de Neoplasia Residual e parâmetros para a determinação da classe do Residual Cancer Burden (RCB) pós-terapia neoadjuvante – Nota D

A calculadora do RCB (Residual Cancer Burden) pode ser encontrada na página virtual do MD Anderson Cancer Center e deverá ser preenchida para a determinação da classe do RCB, a qual será incluída no laudo: http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3

Leito tumoral primário
- Dimensão macroscópica do leito tumoral primário: ___ x ___ mm
- Neoplasia residual microscópica: ausente; presente
- Dimensão microscópica estimada da neoplasia invasiva residual: ___ x ___ mm
- Porcentagem da celularidade geral do carcinoma residual: ___%
  - 0%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%
- Porcentagem da neoplasia residual que corresponde a carcinoma in situ: ___%
  - 0%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%

O sistema RCB recomenda avaliar a celularidade tumoral média residual em porcentagem. A celularidade residual do carcinoma invasivo é estimada determinando a celularidade “global” do câncer (invasivo e in situ) e a porcentagem de carcinoma in situ residual.

Os autores deste sistema propõem que a área do leito tumoral primário seja identificada em duas maiores dimensões no espécime de ressecção cirúrgica pós-tratamento. A celularidade tumoral residual deve ser estimada pela proporção (em %) do leito do tumor primário ocupado pelo carcinoma residual. A porcentagem (%) da celularidade tumoral residual deve ser estimada em cada corte histológico representado a partir do mapeamento macroscópico do leito tumoral primário, na fatia principal e/ou nas fatias-espelho (vide exame macroscópico) quando necessário, obtendo-se a média aritmética das porcentagens encontradas. Assim, serão analisadas as áreas do leito tumoral com nenhuma, pouca ou abundante quantidade de neoplasia residual e suas porcentagens serão consideradas nos cortes histológicos mapeados respectivos, para a realização da média aritmética final da celularidade neoplásica viável; p. ex.: 0% + 20% + 45% + 5% + 10% = 80% ÷ 5 = 16%. Respostas tumorais patológicas moderadas ou acentuadas, que apresentam extensas áreas de fibrose, podem confundir a interpretação na escolha da melhor fatia representativa do leito tumoral primário macroscópico, quando áreas microscópicas de neoplasia residual viável podem estar mais concentradas nas fatias-espelho.

Nos casos de resposta patológica completa (pCR), os autores do protocolo RCB recomendam uma segunda rodada de amostragem da peça cirúrgica, quando possível, garantindo o real status da ausência de neoplasia residual, sem perder algum foco microscópico, o que mudaria a classe do RCB para doença residual mínima e consequentemente, o índice de RCB.

Linfonodos
- Número de linfonodos comprometidos: ___
- Maior dimensão microscópica da maior metástase linfonodal residual: ___ mm

De acordo com o sistema de estadiamento da 8ª edição do AJCC, o tamanho do maior foco contíguo de carcinoma metastático residual e a extensão extracapsular contígua presente nos linfonodos, são usados para atribuir a categoria ypN. Fibrose, edema, necrose e macrófagos xantomatosos, interpretados como resposta patológica da doença metastática, não devem ser incluídos nesta medição. Os linfonodos contendo apenas células tumorais isoladas (ITCs), não são incluídos na somatória total de linfonodos positivos, ao determinar a categoria ypN do AJCC, pois não são considerados conceitualmente “metástases”.

Porém, é importante diferenciar a avaliação dos linfonodos após o tratamento quimioterápico neoadjuvante, utilizando-se o protocolo do RCB. Neste caso, o critério para mensuração da metástase que apresenta algum grau de resposta patológica, inclui toda a área que contém a presença de células neoplásicas, sejam isoladas ou de agrupamentos celulares residuais, em meio ao estroma dissociado por áreas de fibrose, ou outras alterações morfológicas representativas de resposta tumoral, incluindo a extensão extracapsular.

Metástases separadas dentro do linfonodo, com tecido nodal normal interveniente, devem ser consideradas como focos separados e o maior foco (único) é usado como o tamanho do maior depósito metastático, tanto para o estadiamento AJCC, como para o cálculo do RCB.

Índice de Neoplasia Residual (RCB – Residual Cancer Burden) = ___ (incluir o valor numérico obtido a partir do cálculo do RCB no site do MD Anderson Cancer Center)
Classe da neoplasia residual (RCB – Residual Cancer Burden): _______________________________

RCB-0 (pCR): resposta patológica completa

RCB-I: doença residual mínima

RCB-II: doença residual moderada

RCB-III: doença residual extensa

VII. Estudos complementares

Incluir, em nota, recomendação para a realização de estudo imuno-histoquímico para a avaliação de marcadores prognósticos e preditivos, se for necessária; mencionar se o mesmo já foi solicitado ou se estiver pendente.
Consulte o capítulo MAMA CARCINOMA INVASIVO – BIOMARCADORES, no qual consta o protocolo para laudos de avaliação de receptor de estrogênio, receptor de progesterona, receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) e Ki67.
Estudo imuno-histoquímico para marcadores prognósticos e preditivos: recomenda-se que seja realizado novo estudo imuno-histoquímico para receptor de estrogênio (RE), receptor de progesterona (RP), receptor do fator de crescimento epidérmico humano tipo 2 (HER2) e o marcador de proliferação celular Ki-67 após a neoadjuvância em circunstâncias específicas
- A pesquisa imuno-histoquímica dos marcadores prognósticos e preditivos é obrigatória se os resultados na biópsia prévia ao tratamento foram inconclusivos, limítrofes ou duvidosos (câncer de mama triplo-negativo, ou com baixa expressão de RE (ER-low breast cancer), ausência de resposta patológica, padrão de evolução tumoral inesperado, ou por solicitação do oncologista clínico, do mastologista ou de outros médicos assistentes.
- Considerar fortemente o re-teste imuno-histoquímico dos marcadores prognósticos e preditivos se o tumor apresentar heterogeneidade histológica (tipo e grau histológicos); se houver tumores múltiplos com diferentes morfologias e graus histológicos; se o paciente participar de algum ensaio clínico que o considere relevante.
- A repetição do estudo imuno-histoquímico não é obrigatória se o tumor pré-tratamento teve resultados positivos para os receptores hormonais e para o HER2.
Há casos em que a presença de carcinoma invasivo residual na mama ou linfonodos é duvidosa à coloração de rotina, estando indicada a realização de imuno-histoquímica com anticorpos dirigidos contra citoceratinas para complementação diagnóstica.

VIII. Nome, número do Conselho Regional de Medicina e assinatura do médico patologista responsável pelo laudo

IX. Comentários

Aspectos gerais comuns para o exame macroscópico de vários tipos de espécimes

É importante estabelecer uma boa comunicação com os radiologistas, cirurgiões e clínicos, no sentido de que sejam fornecidas as informações clínicas relevantes, especificações sobre o tipo de espécime, acessibilidade à radiografia da peça cirúrgica, presença do clipe metálico na peça cirúrgica, informações sobre história prévia de câncer de mama, confirmação da realização de tratamento neoadjuvante e quais modalidades foram feitas etc.

Em todas as circunstâncias, o ideal é assegurar a chegada imediata do espécime intacto ao patologista, seu adequado acondicionamento e fixação – em formalina neutra a 10%, tamponada, com quantidade cerca de cinco a dez vezes o volume do material. O uso de formol não tamponado, fixador em volume insuficiente, períodos muito curtos de fixação, ou acondicionamento não apropriado, afetam substancialmente a qualidade do tecido e a preservação antigênica e de material genético. Uma fixação adequada vai de 6 horas para biópsias, 12 horas para peças cirúrgicas a no máximo 72 horas, dependendo do tamanho do espécime. Longos períodos de fixação também afetam a preservação antigênica e de material genético. As peças excisionais grandes e as mastectomias devem ser seccionadas pelo patologista, o mais rapidamente possível, para melhor penetração do fixador. A demora no seccionamento pode levar a autólise das áreas mais centrais do espécime, com a perda de antigenicidade e a degradação do material genético, impossibilitando análises moleculares futuras.

Em ressecções segmentares, é essencial que a orientação topográfica das margens seja feita pelo cirurgião, o qual deve marcar três relações anatômicas na superfície externa, para permitir a orientação adequada da peça cirúrgica. A marcação deve ser especificada na requisição do exame anatomopatológico, juntamente com a lateralidade e o quadrante. Cada laboratório/serviço deve propor aos cirurgiões um código de orientação para esta marcação, que deve ser feita preferencialmente com fios de sutura. Pode-se utilizar como código, por exemplo: fio curto= cranial/superior, fio longo= lateral e fio médio= medial.

É fundamental que o patologista faça a pintura das margens antes de seccionar o espécime. Recomenda-se pintar as margens com cores diferentes de tinta nanquim, ou usar cor única e separar cada uma delas em diferentes cassetes (anterior, posterior/profunda, superior, inferior, medial, lateral). A fixação da tinta ao espécime pode ser melhorada. A tinta é aplicada na superfície e o espécime imerso em fixador ácido, como por ex., o Bouin ou solução formol-ácido acético a 5% por 10 minutos, tomando-se o cuidado para a tinta não escorrer nas faces não desejadas, causando o borramento impróprio das margens. Isto poderá dificultar, ou até mesmo inviabilizar a interpretação microscópica das margens cirúrgicas pelo patologista. Margem livre é aquela em que o carcinoma não toca a margem pintada, mesmo que esta distância seja mínima. Portanto, é essencial realizar as medidas da menor distância do tumor às margens pintadas, à macroscopia e, também à microscopia, quando esta diferir da avaliação macroscópica. Caberá ao cirurgião decidir em bases clínicas, radiológicas e anatomopatológicas, se a lesão foi ou não adequadamente excisada. Não há consenso sobre como deve ser feita a seleção dos cortes para o exame histológico das margens. Há avaliações extremamente complexas, incluindo grande número de cortes perpendiculares (radiais) e paralelos (shavings), como a do grupo de Nottingham. Contudo, a maior parte dos autores utilizam cortes perpendiculares às seis margens cirúrgicas, propiciando a medida da distância da neoplasia relacionada à cada uma delas e obtendo dois cortes de cada margem (total = 12). O mapa de clivagem detalhado do espécime, com o número de blocos amostrados e a sua correspondência anatômica e das margens, deve constar no laudo, pois permite remontar espacialmente a peça cirúrgica e ser compreendida por outros patologistas, se o caso for enviado para revisão. O exame microscópico cuidadoso acompanhando o mapa de clivagem é crucial, principalmente para a adequada correlação radiológica-histológica e medida acurada da neoplasia.

Para informações detalhadas sobre a macroscopia de cada tipo de espécime cirúrgico da mama e linfonodos, consultar o capítulo MAMA CARCINOMA INVASIVO – PEÇA CIRÚRGICA.

Classificação histológica

A categorização em tipos histológicos de carcinomas invasivos apresentada no presente protocolo segue as recomendações da Classificação de Tumores de Mama da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2019. As neoplasias invasivas são classificadas com base na arquitetura, padrões de crescimento e aspectos citonucleares, sendo a coloração de rotina (H&E) suficiente para o diagnóstico. A imuno-histoquímica pode ser útil em casos mais desafiadores (por exemplo, EMA para carcinomas micropapilares invasivos, marcadores de diferenciação neuroendócrina para neoplasias neuroendócrinas, citoceratinas/p63 para carcinomas metaplásicos, entre outros).

Os carcinomas invasivos são subdivididos em tipo especial, tipo não-especial e tipo misto. Quando um padrão morfológico particular é identificado em pelo menos 90% da neoplasia, a mesma é categorizada como tipo especial; quando não há um padrão histológico peculiar, é classificada como tipo não-especial; e tipo misto, quando o tumor apresenta morfologia com aspectos particulares entre 10 a 90% da neoplasia, além de áreas de padrão não-especial, ou de um outro tipo histológico distinto. Vários tipos especiais diferentes são descritos, associados a evoluções distintas.

O carcinoma invasivo de tipo não-especial (do inglês, no special type – NST) era antes denominado carcinoma ductal invasivo sem outra especificação (SOE), representando o tipo mais comum de câncer de mama. Seus aspectos morfológicos são variáveis, observando-se células neoplásicas dispostas em estruturas tubulares, glândulas complexas, ninhos sólidos, trabéculas ou ilhotas. As células podem ser desde pequenas, com núcleos também pequenos e uniformes, cromatina homogênea, nucléolos inconspícuos e poucas mitoses, até células grandes com núcleos pleomórficos, cromatina granular ou vesiculosa, nucléolos evidentes e atividade mitótica elevada. Além disso, padrões morfológicos específicos de carcinoma invasivo de tipo não-especial foram reconhecidos, como o medular, oncocítico, rico em glicogênio/células claras, sebáceo, rico em lipídeos, pleomórfico, coriocarcinomatoso, melanótico, com diferenciação neuroendócrina e carcinoma com células estromais gigantes tipo osteoclasto.

Diante de carcinomas invasivos mistos, todos os componentes observados devem ser citados, com suas respectivas porcentagens em relação à neoplasia como um todo. Caso sejam de graus distintos, a graduação histológica também deverá ser avaliada e apresentada separadamente. Da mesma forma, o resultado do estudo imuno-histoquímico e imunofenótipo.

Em relação ao carcinoma microinvasivo, deve ser diagnosticado apenas quando há evidência clara de invasão estromal para além da camada mioepitelial e membrana basal do carcinoma in situ, presente em um ou mais focos, todos medindo até 1 mm de dimensão. No passado, a definição por alguns autores exigia que a invasão fosse observada no estroma interlobular não-especializado. Entretanto, a atual Classificação de Tumores de Mama da Organização Mundial da Saúde (OMS) indica que esse critério não é mais necessário. Frente à detecção de focos suspeitos, porém não inequívocos de microinvasão, a realização de cortes histológicos aprofundados e estudo imuno-histoquímico com marcadores mioepiteliais (p63, calponina, miosina de músculo liso e cadeia pesada – SMMS, entre outros) pode auxiliar no diagnóstico definitivo, bem como citoceratinas para realçar a presença de células neoplásicos, em meio a processo inflamatório acentuado. Ademais, carcinomas microinvasivos podem evoluir com metástases, mesmo que incomumente. Por conseguinte, pesquisa da expressão de RE, RP e HER2 deve ser feita, quando possível.

Graduação histológica

Todos os carcinomas invasivos da mama devem ser graduados, inclusive os tipos especiais e mistos. O grau histológico de Nottingham deve ser empregado, sendo determinado de acordo com o Sistema de Graduação de Scarff, Bloom & Richardson modificado por Elton & Ellis. Para cada grau, há associação com sobrevida e evolução clínica.

Para a definição do grau de Nottingham (grau de S.B.R.), 3 parâmetros são avaliados: formação tubular/glandular; pleomorfismo nuclear; e índice mitótico. Cada uma dessas variáveis recebe uma pontuação de 1 a 3 e o escore final de 3 a 9 apontará o grau histológico. O índice mitótico é examinado através da contagem do número de figuras de mitose em 10 campos de grande aumento (high-power fields – HPFs) consecutivos na área mais mitoticamente ativa do tumor. Apenas figuras de mitose inequívocas devem ser contabilizadas (excluir núcleos hipercromáticos, picnóticos, cariorréticos e apoptóticos). Devido às variações no diâmetro do campo de grande aumento, o mesmo deve ser verificado para cada microscópio, indicando o número de mitoses e escores apropriados que devem ser aplicados.

Em 2019, a Classificação de Tumores de Mama da Organização Mundial da Saúde (OMS) também sugeriu que é necessário citar o número de mitoses na área total correspondente a 10 campos de aumento, de acordo com o diâmetro do campo microscópico de grande aumento (em mm²).

A Tabela 3 demonstra a atividade mitótica e respectivas pontuações para diferentes diâmetros de campos microscópicos de grande aumento e as áreas correspondentes.

Tabela 3 – Categorias de pontuação do índice mitótico de acordo com o diâmetro do campo microscópico de grande aumento e a sua área correspondente

Categorias de pontuação do índice mitótico
Diâmetro do campo microscópico de grande aumento (mm)	Área do campo (mm²)	Escores referentes à contagem mitótica em 10 campos de grande aumento
Diâmetro do campo microscópico de grande aumento (mm)	Área do campo (mm²)	Escore 1	Escore 2	Escore 3
0,40	0,125	≤4	5 a 9	≥10
0,41	0,132	≤4	5 a 9	≥10
0,42	0,139	≤5	6 a 10	≥11
0,43	0,145	≤5	6 a 10	≥11
0,44	0,152	≤5	6 a 11	≥12
0,45	0,159	≤5	6 a 11	≥12
0,46	0,166	≤6	7 a 12	≥13
0,47	0,173	≤6	7 a 12	≥13
0,48	0,181	≤6	7 a 13	≥14
0,49	0,189	≤6	7 a13	≥14
0,50	0,196	≤7	8 a 14	≥15
0,51	0,204	≤7	8 a 14	≥15
0,52	0,212	≤7	8 a 15	≥16
0,53	0,221	≤8	9 a 16	≥17
0,54	0,229	≤8	9 a 16	≥17
0,55	0,238	≤8	9 a 17	≥18
0,56	0,246	≤8	9 a 17	≥18
0,57	0,255	≤9	10 a 18	≥19
0,58	0,264	≤9	10 a 19	≥20
0,59	0,273	≤9	10 a 19	≥20
0,60	0,283	≤10	11 a 20	≥21
0,61	0,292	≤10	11 a 21	≥22
0,62	0,302	≤11	12 a 22	≥23
0,63	0,312	≤11	12 a 22	≥23
0,64	0,322	≤11	12 a 23	≥24
0,65	0,332	≤12	13 a 24	≥25
0,66	0,342	≤12	13 a 24	≥25
0,67	0,353	≤12	13 a 25	≥26
0,68	0,363	≤13	14 a 26	≥27
0,69	0,374	≤13	14 a 27	≥ 28

Adaptado de: Breast Pathology. Foundations in Diagnostic Pathology. O’Malley F. P. and Pinder S. E. Churchill Livingstone Elsevier. 2006; WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast Tumours. Lyon (France). International Agency for Research on Cancer; 2019. WHO Classification of tumour series; 5a. ed; vol.2.

Introdução e revisão da literatura: Sistemas de avaliação de peças cirúrgicas pós-tratamento neoadjuvante e atualizações

A terapia pré-cirúrgica, referida como neoadjuvante, é realizada antes do tratamento cirúrgico, e tem sido uma prática crescente no manejo de pacientes diagnosticados com carcinoma invasivo da mama. Inclui quimioterapia, endocrinoterapia, imunoterapia (como o pembrolizumabe) e/ou a terapia-alvo (como o trastuzumabe e o pertuzumabe). A quimioterapia é o tipo mais comum de terapia neoadjuvante.

O tratamento neoadjuvante tem como um dos objetivos principais reduzir o tamanho do tumor primário, tornando-o operável e com melhores resultados cirúrgicos e estéticos, sendo indicado em estadios da doença cada vez mais iniciais. Além disso, o padrão de resposta à terapia pré-cirúrgica é utilizado como parâmetro para estratificar as pacientes em grupos prognósticos, interferindo na decisão quanto à realização de terapia adjuvante e os tipos de esquemas mais indicados.

D1. Resposta patológica pós-terapia neoadjuvante

A resposta patológica após o término do tratamento neoadjuvante é o parâmetro mais importante utilizado nos ensaios clínicos em neoadjuvância, sendo considerado o “padrão ouro”. É considerada fator prognóstico independente, correlaciona-se com a sobrevida e foi incluída na 8ª edição do estadiamento TNM do AJCC. Portanto, é necessário que seja avaliada e quantificada através de protocolos padronizados específicos. O exame anatomopatológico da peça cirúrgica e a avaliação da resposta patológica pós-terapia neoadjuvante podem ser desafiadores.

Para a avaliação dos espécimes cirúrgicos de mama pós-tratamento neoadjuvante são necessárias informações clínicas (tamanho do tumor ao exame físico) e do acesso aos dados dos exames de imagens da mama e axila pré- e pós-terapia, permitindo-se assim a comparação das classificações T, N e M antes e após o tratamento. O estadiamento pós-tratamento ypT e ypN é determinado após a cirurgia definitiva. As alterações observadas no carcinoma são usadas para avaliar a resposta in vivo à terapia. O leito tumoral ou o carcinoma residual deve, idealmente, ser identificado pela colocação de um clipe metálico antes do início do tratamento. A ausência do clipe pode dificultar a avaliação da resposta, principalmente nos casos de resposta patológica completa (pCR), devido à substituição das células neoplásicas por áreas irregulares de fibrose. Nestas situações, é ainda mais fundamental o conhecimento acerca das características clínicas e radiológicas pré-tratamento, com o intuito da identificação do leito tumoral de forma mais precisa.

Os linfonodos axilares devem ser analisados antes da terapia neoadjuvante. Linfonodos de volume aumentado clinicamente, ou aqueles alterados nos exames de imagem, devem ser examinados por punção aspirativa com agulha fina (PAAF) ou biópsia por agulha grossa (core biopsy). A avaliação pré-tratamento dos linfonodos poderá facilitar a distinção entre linfonodos negativos antes do tratamento e uma resposta patológica completa (pCR – Pathologic Complete Response) linfonodal pós-terapia neoadjuvante. Metástases pequenas após o tratamento, incluindo micrometastáses e células tumorais isoladas (ITCs – Isolated Tumor Cells), são indicativas de resposta patológica parcial. A presença de ITCs deve ser interpretada como doença linfonodo-positiva, porém, para o estadiamento patológico do AJCC, as ITCs não são consideradas metástases, sendo então classificadas como ypN0.

D2. Sistemas de avaliação da resposta patológica pós-terapia neoadjuvante

Vários estudos propuseram protocolos e critérios patológicos para avaliar a resposta patológica pós-terapia neoadjuvante, com variações nos parâmetros e nos métodos de análise, tais como: exame macroscópico e amostragem, graus subjetivos de resposta, ausência de revisão sistematizada das lâminas histológicas, trabalhos realizados com diferentes esquemas de tratamento e tempos diferentes entre o término do tratamento e a cirurgia. Os principais sistemas de avaliação da reposta patológica pós-terapia neoadjuvante descritos na literatura foram: Chevallier (1993); Sataloff (1995); Fisher (2002); Ogston (2003); Miller-Payne (2003); Carey (2005); e Symmans (2007). O mais empregado e validado na literatura mundial foi o proposto por Symmans e é referido como “Residual Cancer Burden” (RCB).

O sistema do RCB foi desenvolvido e inicialmente aplicado e validado em uma série de casos do M.D. Anderson Cancer Center, Houston/TX, Estados Unidos da América. O trabalho criou uma ferramenta disponível on-line para o cálculo do Índice de Neoplasia Residual pelo RCB.

Este protocolo foi posteriormente reavaliado e validado prospectivamente em grandes coortes de casos, sendo também adotado como base nos protocolos de avaliação de espécimes cirúrgicos da mama pós-tratamento adjuvante do Colégio de Patologistas Americanos (CAP – College of American Pathologists) e da Internacional Collaboration on Cancer Register (ICCR). O grupo de trabalho da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP) também recomenda o uso do protocolo do RCB.

D3. O protocolo do Residual Cancer Burden (RCB)

Este sistema foi desenvolvido para determinar o grau de resposta patológica e calcular o índice de neoplasia residual/carga tumoral residual (Residual Cancer Burden – RCB) em pacientes submetidos a terapia neoadjuvante. O trabalho original incluiu 382 casos, em duas coortes diferentes, tendo examinado seu poder prognóstico com predição de sobrevida livre de progressão à distância. O sistema propôs um protocolo com amostragem macroscópica e análise microscópica padronizadas para o cálculo do RCB, utilizando também como parâmetros: as dimensões microscópicas do carcinoma invasivo residual, a distribuição da celularidade tumoral residual no leito tumoral, incluindo a neoplasia invasiva e carcinoma ductal in situ, o número de linfonodos metastáticos e o tamanho da maior metástase combinados matematicamente, num índice contínuo que define 4 categorias de RCB (RCB-0 a RCB-III). A calculadora para a obtenção do escore final está disponível gratuitamente online como Residual Cancer Burden Calculator: https://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3.

A página virtual também inclui materiais e guias que explicam detalhadamente o sistema:

Guide for Measuring Cancer Cellularity (pdf)

Pathology Protocol for Macroscopic and Microscopic Assessment of RCB (pdf)

VIDEO and Examples: Gross & Microscopic Evaluation

É relevante ressaltar que o protocolo do RCB foi validado para aplicação em pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante, com ou sem bloqueio HER2 ou imunoterapia. Assim, o sistema não teve seu valor clínico e prognóstico comprovado para pacientes tratados com hormonioterapia neoadjuvante. Nestes casos, pode-se analisar e relatar os mesmos parâmetros no laudo patológico, porém o RCB final não deverá ser calculado e reportado.

D4. Exame macroscópico de espécimes cirúrgicos pós-terapia neoadjuvante

As alterações observadas no carcinoma são usadas para avaliar a resposta in vivo à terapia. Dados sobre a localização e as dimensões do tumor prévios ao tratamento, assim como clipes metálicos previamente introduzidos na região tumoral, são muito úteis para avaliar o leito tumoral na peça cirúrgica pós-tratamento, principalmente nos casos de boa resposta ou resposta completa (pCR), onde uma área de fibrose, caracterizada por tecido firme e esbranquiçado, é identificada. Assim, as recomendações internacionais indicam a necessidade de marcação da neoplasia pré-tratamento através de clipe. Nos casos com resposta patológica quase completa, o tumor pode não ser visualizável macroscopicamente, notando-se apenas áreas irregulares de aspecto fibroso. Carcinomas residuais tornam-se tipicamente mais macios e mais difíceis de serem palpados, exceto nos casos de resposta mínima ou ausente. Para avaliação cuidadosa, o patologista deve ter acesso à informação da localização e diâmetro tumoral prévio ao início do tratamento para a correlação com os achados do leito tumoral macroscópico e adequada representação, incluindo amostras a cada 1 cm do leito tumoral, de acordo com a maior dimensão da neoplasia determinada antes do tratamento. A ausência do clipe pode dificultar a avaliação da resposta, principalmente nos casos de resposta patológica completa (pCR), devido à substituição das células neoplásicas por áreas irregulares de fibrose. Nestas situações, é ainda mais fundamental o conhecimento acerca das características clínicas e radiológicas pré-tratamento, com o intuito de identificar-se o leito tumoral de forma mais precisa.

O leito tumoral macroscópico residual deverá ser mapeado, com a escolha de uma fatia principal (aquela que contém a maior parte da neoplasia residual, quando visível à macroscopia, ou aquela que melhor represente o leito tumoral primário com extensa resposta), que poderá ser fotografada, escaneada e diagramada para conexão entre a macroscopia, mapa de clivagem e microscopia; a fatia principal poderá ser incluída em sua totalidade para análise histológica (principalmente se o aspecto macroscópico for heterogêneo, ou se for observado extenso aspecto de tecido denso/firme/endurecido e esbranquiçado, que pode corresponder à extensa fibrose residual); além da fatia principal, incluir amostras do leito tumoral de uma ou mais fatias-espelho mediais à fatia principal e uma ou mais fatias-espelho laterais, dependendo das dimensões da lesão macroscópica residual. Incluir o detalhamento de todas as outras alterações macroscópicas encontradas, com as medidas em três dimensões (cm), cor, consistência, limites (se lesão espiculada, bem delimitada, mal delimitada, lobulada), distância das margens cirúrgicas, extensão para a pele (com ou sem ulceração), papila ou músculo peitoral; para múltiplos tumores, denominar como lesões 1, 2, 3, etc., especificando as distâncias entre as mesmas e das margens de ressecção cirúrgica; cada lesão deverá ser representada separadamente em cassetes, além de amostras do parênquima entre elas; incluir pelo menos um a dois blocos de parafina por centímetro de cada lesão adicional.

Os linfonodos dissecados serão analisados de acordo com os protocolos macroscópicos já estabelecidos para linfonodo sentinela ou não sentinela (vide capítulo MAMA CARCINOMA INVASIVO – PEÇA CIRÚRGICA).

D6. Avaliação histopatológica – Variáveis histológicas

O protocolo do RCB quantifica e estratifica a neoplasia residual pós-terapia neoadjuvante, tanto na mama como nos linfonodos axilares, seja biópsia de linfonodo sentinela ou esvaziamento axilar convencional.

Extensão tumoral na mama

O sistema do RCB leva em consideração as duas maiores dimensões em milímetros do leito tumoral primário onde há carcinoma invasivo residual microscopicamente, podendo incluir múltiplos focos neoplásicos separados por fibrose ou necrose (resposta tumoral de padrão heterogêneo).

A análise microscópica da mama deve contemplar a extensão total do carcinoma residual no espécime cirúrgico, incluindo todos os grupamentos neoplásicos separados por fibrose, edema, necrose, ou agregados de histiócitos xantomatosos (interpretados como evidências de resposta patológica ao tratamento prévio), e anotando-se as duas maiores dimensões da área tumoral residual, tanto na macroscopia como na microscopia. No estadiamento patológico ypTNM, a categoria ypT será determinada pela medida microscópica do maior foco contíguo de carcinoma invasivo residual, desconsiderando-se as áreas de fibrose ou outras alterações secundárias à terapia neoadjuvante. Por outro lado, no protocolo do RCB, a neoplasia residual não necessita ser contígua, gerando uma discrepância de avaliação entre os dois sistemas. A discordância é maior quando o padrão de resposta é espalhado na área do leito tumoral. Devido à heterogeneidade possível de resposta, recomenda-se uma amostragem macroscópica adequada do leito tumoral, seguindo as instruções do protocolo.

Celularidade

O sistema RCB recomenda avaliar a celularidade neoplásica média residual., determinando a celularidade global do carcinoma, incluindo carcinoma invasivo e in situ, assim como a estimativa da porcentagem (%) do tumor residual que corresponde a carcinoma in situ.

Alterações nas células tumorais residuais, quando presentes, são de graus variados. Nos carcinomas resistentes à terapia, não são detectadas alterações morfológicas importantes. Em alguns casos, o grau citológico pode ser maior por causa do intenso pleomorfismo nuclear. Em casos muito raros, o carcinoma será de grau menor após o tratamento. Ainda não foi determinado o significado prognóstico da alteração do grau nuclear após o tratamento.

Frequentemente, os carcinomas tornam-se menos celulares e, assim, as células neoplásicas geralmente são isoladas ou formam pequenos ninhos ao longo do leito tumoral residual, entremeados por processo inflamatório crônico, fibrose, edema ou necrose. Amostras a cada 1 cm do leito tumoral, de acordo com o maior diâmetro da neoplasia determinado antes do tratamento, podem ser coletadas, facilitando a estimativa das maiores dimensões do carcinoma residual. Estudo imuno-histoquímico com pancitoceratinas (por exemplo, citoceratinas AE1/AE3), usado com parcimônia, pode auxiliar na identificação de neoplasia residual de pequeno volume, tanto na mama como nos linfonodos, quando o patologista enfrentar um cenário de dúvida à morfologia.

Quando o tumor, bem como as alterações típicas de resposta ao tratamento no leito tumoral, não é visto à microscopia, nova amostragem macroscópica deve ser realizada, pois é importante a documentação segura de resposta tumoral completa à histologia, garantindo o real status da ausência de neoplasia residual, sem perder algum foco microscópico, o que mudaria a classe do RCB para doença residual mínima e, consequentemente, o índice de neoplasia residual/categoria do RCB.

Quando houver mais de um tumor primário ipsilateral, detectados antes do tratamento neoadjuvante, multifocais ou multicêntricos, confirmados por exames de imagem, áreas representativas de todos os leitos tumorais primários devem mapeadas e amostradas. Para fins de cálculo do RCB, apenas as medidas da maior neoplasia residual deverão ser contabilizadas. Somente se o padrão de resposta patológica for muito distinto, com diferentes celularidades, tipos ou graus histológicos, dois ou mais índices de neoplasia residual deverão ser calculados.

Avaliação dos linfonodos regionais

No RCB, a análise dos linfonodos regionais contempla o número de linfonodos comprometidos (incluindo pequenos grupamentos de células neoplásicas residuais, as células tumorais isoladas – ITCs, detectadas pela coloração de rotina ou por imuno-histoquímica com pancitoceratinas) e a dimensão da maior metástase linfonodal. Mesmo depósitos neoplásicos com dimensões mínimas e menores do que 0,2 mm (por exemplo, 0,05 mm) podem ser inseridos na calculadora.

Ninhos de células neoplásicas localizados no mesmo linfonodo, porém com parênquima nodal normal interveniente, devem ser considerados como focos separados e somente a maior área contígua (única) é mensurada para a determinação do tamanho do maior depósito metastático, tanto para o estadiamento yTNM do AJCC, como para o cálculo do RCB.

De acordo com o sistema de estadiamento da 8ª edição do AJCC, o tamanho do maior foco contíguo de carcinoma metastático residual e a extensão extracapsular contígua presente nos linfonodos, são usados para atribuir a categoria ypN. Fibrose, edema, necrose e macrófagos xantomatosos, interpretados como resposta patológica da doença metastática, não devem ser incluídos nesta medição. Os linfonodos contendo apenas células tumorais isoladas (ITCs) não são incluídos na somatória total de linfonodos positivos, ao determinar a categoria ypN do AJCC, pois não são considerados conceitualmente como metastáticos.

Porém, é importante diferenciar a avaliação dos linfonodos pós-tratamento neoadjuvante empregando-se o protocolo do RCB. Através deste, o critério para mensuração da maior metástase linfonodal inclui as áreas de resposta patológica: deve-se estimar a maior dimensão microscópica contígua da área neoplásica residual, contemplando células neoplásicas isoladas ou agrupamentos celulares residuais em meio fibrose ou outras alterações morfológicas representativas de resposta tumoral, incluindo a extensão extracapsular.

Determinação da categoria do RCB e cálculo do Índice de Neoplasia Residual

Finalmente, o cálculo do RCB inclui as duas maiores dimensões microscópicas do carcinoma residual, a porcentagem (%) da celularidade da neoplasia total (denominada celularidade global no artigo original = carcinoma invasivo + in situ residuais) e a porcentagem (%) da neoplasia que corresponde a carcinoma in situ, para obter assim a estimativa da celularidade residual do carcinoma invasivo. A quantidade de linfonodos comprometidos pela neoplasia e a dimensão da maior metástase linfonodal também são variáveis contabilizadas, fornecendo então o Índice de Neoplasia Residual e a classe do RCB (http://www.mdanderson.org/breastcancer_RCB).

É importante mencionar que os casos com apenas carcinoma ductal in situ residual na mama, sem metástase linfonodal, são agrupados como resposta patológica completa (RCB-0 ou pCR). Da mesma forma, outros sistemas descritos na literatura também consideram tais casos como pCR.

Se somente invasão vascular angiolinfática (LVI – Lymphovascular Invasion) residual for detectada no leito tumoral após a terapia neoadjuvante (carcinoma intravascular ou intralinfático), a área com LVI é usada para o cálculo do RCB, sendo incluídas as maiores dimensões microscópicas da área do leito tumoral ocupada pelos êmbolos neoplásicos e a porcentagem da celularidade neoplásica residual. Linfonodos axilares cujos vasos linfáticos intracapsulares ou subcapsulares contêm êmbolos neoplásicos devem ser considerados como metastáticos, tanto pelo TNM do AJCC, como pelo sistema RCB, mesmo na ausência de depósitos neoplásicos no parênquima linfonodal. A categoria ypN dependerá da maior medida do tumor localizado no interior dos vasos. O mesmo aplica-se para vasos do tecido adiposo perilinfonodal.

Achados histológicos adicionais

Em alguns casos, outros achados morfológicos podem ser relevantes clinicamente, devendo ser incluídos no laudo patológico. Por exemplo, focos de hiperplasia ductal atípica, neoplasia lobular não-invasiva (hiperplasia lobular atípica e carcinoma lobular in situ) e atipia epitelial plana, entre outros.

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