Pele – Melanoma Cutâneo – (5ª edição – 2019)

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Mariangela Esther Alencar Marques, Gilles Landman.

Códigos de topografia

C44- pele

C44.1 Pálpebra

C44.2 Ouvido externo

C44.3 Pele de outras partes e de partes não especificadas da face

C44.4 Pele da cabeça e do pescoço

C44.5 Pele do tronco

C44.6 Pele do ombro e membro superior

C44.7 Pele do quadril e membro inferior

C44.8 Lesão sobreposta da pele

C44.9 Pele, SOE (exclui pele da vulva C51.-, do pênis C60.9 e do escroto C63.2)

I. Identificação e resumo clínico

II. Dados clínicos relevantes

Topografia_________
Lateralidade________
D
E
Linha media
Não especificada
Tempo de lesão________
Alterações recentes________

III. Procedimento cirúrgico:

Excisional
“Shave/Saucerização
Re- excisão
Não especificado

Simples

Com estudo do linfonodo sentinela

Uma base linfonodal (local)
Mais de uma base linfonodal (locais)

Com esvaziamento linfonodal

Exérese de metástase
Outro (especificar)____________

IV.Exame macroscópico

IV.1 Tipo de fixador

Formol tamponado 10%
Formalina (não especificado)
Sem fixação (fresco)
Outro (especificar)________

IV.2 Medidas do espécime:

Maior diâmetro________mm

Menor diâmetro________mm

Espessura________mm

IV.3 Tamanho do tumor:

Diâmetro máximo________mm

Espessura________mm

Não avaliável

IV.4 Distância da lesão à margem mais próxima _____ mm

Não avaliável

IV.5 Descrição do tumor

Assimetria
Regressão
Ulceração
Bordas
Coloração

IV.6 Satélite

Presente
Ausente
Não avaliável

IV.7 Metástase em transito

Presente
Ausente
Não avaliável

Nota 1 Satélite Macroscópica (SAT):Tumor macroscopicamente visível, distando ate 2cm do primário

Nota 2 Metástase em transito (MIT):Tumor clinicamente evidente, dérmico ou subcutâneo, distando mais de 2 cm do tumor primário.

IV.8 Linfonodo sentinela*

Tipo de fixador

Formol tamponado 10%
Formalina ( não especificado)
Sem fixação(fresco)
Outro (especificar)

Dimensões da peça________x________x________cm

Numero de linfonodos dissecados________

Medidas dos linfonodos

Maior________

Menor________

*Nota: Processamento macroscópico: deve ser processado em cortes seriados, com inclusão de todo o linfonodo (Neves et al. 2003). (Figura 1).

A presença de micrometástases pode ser definida pelo H.E. e/ou pela imunohistoquimica.

Figura 1 Processamento macroscópico do melanoma cutâneo.*Nota: Processamento macroscópico: Deve incluir toda a lesão macroscopicamente visível, iniciando (1) e terminando (9) com inclusão de pequena borda pele não comprometida nas laterais (permitirão avaliar os limites) além das margens laterais (10 e11).

IV.9 Exame microscópico

IV.1 Tipo Histológico

Melanoma (SOE)
Melanoma Extensivo Superficial
Melanoma Nodular
Lentigo Maligno Melanoma
Melanoma Acral Lentiginoso
Melanoma Desmoplásico/ Neurotrópico
Melanoma de Nevo Azul
Melanoma em nevo congênito gigante
Melanoma da infância
Melanoma spitzóide
Melanoma nevóide
Melanoma persistente
Outro________(especificar)
Ausência de melanoma residual

IV.10 Melanoma “in situ” Nivel I de Clark (para esses melanomas os demais dados utilizados para melanomas invasivos não se aplicam)

Melanoma “ïn situ” (SOE)
Melanoma “in situ” Extensivo Superficial
Melanoma “in situ” do tipo Lentigo Maligno
Melanoma Acral Lentiginoso “in situ”
Melanoma ”in situ“ em nevo congênito gigante
Melanoma persistente “in situ”
Outro________(especificar)

*Nota: a presença de ulceração não afeta o prognostico do melanoma “in situ”

IV.11 Espessura Máxima (Breslow)*deve ser redigida com apenas uma casa decimal –aproximar para mais quando maior ou igual a 0,5 e para menos quando menor que 0,5.

________mm
pelo menos________mm
________não avaliável

*Nota: A medida da espessura de Breslow pode ser difícil de avaliar na presença de infiltrado linfocitário ativo (brisk). Sugestão: utilizar imunohistoquimica igual a da rotina (sistema avidina biotina peroxidase- ABC) e marcadores de melanócitos (preferencialmente MelanA). No final da reação, substituir a contra coloração da Hematoxilina pela contra coloração com GIEMSA. Os melanócitos marcados em castanho poderão ser diferenciados de macrófagos com pigmento melânico que apresentarão coloração azul esverdeada. (Histopathology, 2007).

IV.12 Niveis de Clark

Nivel I melanoma in situ
Nivel II derme papilar, sem preencher ou expandir
Nivel III derme papilar preenchida ou expandida
Nivel IV derme reticular
Nivel V subcutâneo

IV.13 Ulceração

Presente
Ausente
Não avaliável

IV.14 Margens cirúrgicas laterais

Livres
Menor distancia da margem (especificar se possível)
Comprometidas por:
Melanoma in situ
Melanoma invasivo
Não avaliável

IV.15 Margem cirúrgica profunda

Livre
Distância do melanoma
Comprometida por:
Melanoma invasivo
Não avaliável

IV.16 Índice mitótico*

Zero mitoses identificadas________
≥1/mm² = ________(numero de mitoses/mm²)

Nota: Índice mitótico deve ser calculado e referido no laudo de todos os melanomas primários invasivos:

Identificar a área na derme onde se encontra o maior número de figuras de mitose (“hot spot”). Utilizar o aumento 400X. Após contar as mitoses do “hot spot” estender a contagem pelos campos adjacentes até completar uma área de 1mm^2.Se o hot spot não pode ser encontrado e as mitoses são esparsas, identificar uma mitose representativa em um campo e contar os demais campos adjacentes completando 1mm². Para a maioria dos microscópios, aproximadamente 4 campos de 400X equivalem a 1mm², porem a calibração adequada é recomendada. Calibração do microscópio: πR2 = 3,1416 x (diâmetro em mm do campo no aumento de 400x/2) 2 = área de um campo (AC).

IV.17 Satélite Microscópica (SAT)*

Presente
Não detectada
Não avaliável

*Nota 1: Metástases cutâneas e ou subcutâneas microscópicas descontínuas do tumor primário, separados deste por tecido histologicamente normal, não fibrotico sem inflamação (sem sinais de regressão).

OBS-Antes de fazer o diagnostico de microsatelitose, recomenda-se cortes seriados do mesmo bloco para confirmação.

IV.18 Invasão angiolinfática

Presente
Não detectada
Não avaliável

IV.19 Invasão perineural

Presente
Não detectada
Não avaliável

IV.20 Infiltrado linfocitário (resposta hospedeiro)*

Presente ativa (brisk)
Presente inativa (non brisk)
Ausente

*Nota: Considerar infiltrado ativo (brisk), o infiltrado linfocitário que envolve totalmente a base do tumor ou permeia e infiltra entre as células neoplásicas. Ver item 2: Espessura máxima (Breslow)

IV.21 Regressão

Presente ≥ 75%
Presente < 75%
Ausente
Não avaliável

IV.22 Fase de crescimento

Radial
Vertical
Não avaliável

IV.23 Linfonodos

Linfonodo Sentinela (LS)*
Numero de LS examinados
Linfonodos Regionais (LR)
Numero de LR examinados
Numero de LR com metástase

Extensão extranodal

Presente
Ausente

*Nota: Medida (em mm) do maior deposito metastático no linfonodo sentinela (LS) ou nos linfonodos regionais (LR).

IV.24 Metástase em transito (MIT)*

Presente________
Ausente________
Não Avaliável________

* Nota: Metástases identificadas numa distancia maior que 2 cm do melanoma situadas entre o tumor e o primeiro local de linfonodos regionais.

IV.25 Estadiamento patológico

pTNM

m- múltiplos
r- recorrente
y- pós tratamento

T – Tumor Primário

TX; Expessura tumoral Breslow não pode ser avaliada (ex. curetagem/cortes tangenciais)
T0; Não há evidência de tumor primário (desconhecido, regressão total)
Tis; Melanoma in situ
T1; Melanomas com 1.0 mm ou menos de espessura
T2; Melanomas > 1 mm até 2.0 mm de espessura
T3; Melanomas > 2 mm até 4.0 mm de espessura
T4; Melanomas > de 4.0 mm de espessura

A subclassificação a e b para T é determinada pela presença ou ausência de ulceração de acordo com a Tabela 1.

Tabela 1 Subclassificação do tumor (melanoma cutâneo) segundo ulceração.

Classificação T	Espessura em mm	Ulceração
T1	≤ 1	Não avaliável a: < 0,8 sem ulceração b: < 0,8 com ulceração 0,8-1,0 com ou sem ulceração
T2	>1 até 2	Não avaliável a: sem ulceração b: com ulceração
T3	>2 até 4	Não avaliável a: sem ulceração b: com ulceração
T4	>4	Não avaliável a: sem ulceração b: com ulceração

N-Metastase Loco Regionais (Nodais e não Nodais)

NX -Pacientes cujos linfonodos não podem ser acessados (ex. previamente removidos por outra razão)
N0 -Nenhuma metástase regional detectada
N 1-3 -Metástases regional baseada no numero de linfonodos com metástases e presença ou ausência de metástase linfonodal, satélite (SAT), microssatélite (MSAT ou metástase em transito (MIT).

NOTA: Subclassificação N 1 a 3 e a – b – c, obedece a tabela abaixo:

Tabela 2 Subclassificação das metástases loco – regionais no melanoma cutâneo

Classificação	N	Nº de linfonodos com metástase	SAT,MSAT ou MT
N1	1LN (+) ou SAT, MSAT ou MT
	N1a	N1 (sn)	não
	N1b	N1	não
	N1c	Linfonodo negativo	sim
N2	2 ou 3 LN (+) ou 1 LN (+) SAT, MSAT ou MIT*
	N2a	N2 (sn)	não
	N2b	N2	não
	N2c	N1 (sn) ou N1	sim
N3	4 ou mais LN (+) ou 2 ou 3LN (+) de SAT, MSAT ou MIT*
	N3a	N4 (sn) ou mais	não
	N3b	N4 ou LN coalescente	não
	N3c	N2 (sn) e/ou N2 e/ou qq LN coalescente	sim

* SAT: satelitose: MSAT: microsatelitose: MIT^:metástase em trânsito

* sn: linfonodo sentinela

M- Metástases à distância

M0 – Metástases distantes não detectáveis
M1- Metástases à distancia
M1a – Metástases para pele, tecidos moles, ou linfonodos não regionais
M1b- Metástases para pulmão associada ou não a M1a
M1c- Metástases para todos os outros órgãos associada ou não a M1a e M1b
M1d-Metastases cerebrais associadas ou não a M1a, M1b e Ma1c

Tabela 3 Subclassificação das metástases no melanoma cutâneo segundo a LDH no soro

Classificação M	Local	LDH^* no soro
M1a	Pele, tecidos moles ou linfonodos não regionais	M1a 0 Normal M1a 1 Elevada
M1b	Metástases pulmonares com ou sem M1a	M1b 0 Normal M1b 1 Elevada
M1c	Todas as outras Metástases viscerais com ou sem M1a, M1a e M1b Exceto SNC	M1c 0 Normal M1c 1 Elevada
M1d	Metástase para SNc com ou sem M1a, M1b e M1c	M1d 0 Normal M1c 1 Elevada

NOTA: LDH no soro é incorporada na categoria M.

V.Bibliografia

Smoller BR; Gershenwald JE; Scolyer RA et al. Protocol for the Examination of Specimens from Patients with Melanoma of the Skin. College of American Pathologists (CAP), June 2017.

Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR, Thompson JF et al .Melanoma of the Skin. In Amin MB, Edge SB, Greene FL et al. (Eds) AJCC Cancer Staging Manual, 8th Ed. New York: Springer, 2017.

Swetter SM, Tsao H, Bichakjian CK et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol. 2019; 80:209-250.

Apêndice

O papel do patologista nos estudos moleculares do melanoma
Nos últimos dez anos, grandes avanços ocorreram no entendimento das vias de sinalização na gênese do melanoma. Este progresso resultou em numerosos protocolos clínicos de terapia, tendo como objetivo bloquear sítios específicos em moléculas essenciais à sobrevivência das neoplasias, ditas terapias alvo. Entretanto, a cada dia surgem novos relatos de resistência pelo encontro de mutações em diferentes vias de sinalização (Kudchadkar et al. 2012). Para exemplificar, a seguir serão descritos os casos de mutação dos genes BRAF e CKIT.

**I. Gene BRAF:**

I.1 Introdução:

Algumas mutações tornam a via permanentemente ativada, resultando em estímulo permanente à proliferação celular. Em melanomas, este tipo de ativação ocorre, entre outros, na via MAPK (proteína quinases ativadas por mitógenos) (Sullivan and Flaherty 2012). As mutações de um dos componentes desta via, BRAF (proteína quinase do tipo serina-treonina) são encontradas em 50 a 70% das lesões. Sua frequência é significantemente alta nos melanomas extensivos superficiais. A mutação de BRAF mais frequente é a substituição de timina por adenina no códon 1796, dando origem a mutação V600E (substituição do aminoácido valina por ácido glutâmico na posição 600 da proteína) no éxon 15 do gene. A terapia-alvo com anticorpos anti-BRAF (e.g.: Sorafenib, Vemurafenib), introduzida em pacientes portadores de melanomas metastáticos disseminados, levou a extensas remissões, porém efêmeras, com duração de aproximadamente 6 meses, seguidas de recrudescimento da doença, resultante da proliferação de células com mutações em outros genes desta e de outras vias de sinalização (Flaherty et al., 2012; Flaherty, 2010).

I. 2 Procedimento para fazer a pesquisa de mutação do gene BRAF

Os protocolos de pesquisa foram desenhados para pacientes em estádios avançados. Portanto, as terapêuticas foram desenhadas para mutações de BRAF em lesões metastáticas e não em tumores primários. Entretanto, a literatura mais recente tende a permitir o exame de tumores primários em casos específicos onde não há possibilidade de análise do tecido metastático. Há diversas formas de se detectar mutações de BRAF: por sequenciamento direto, sequenciamento de nova geração, por pirosequenciamento, por PCR através do COBAS^®. Desde que validados, estes métodos têm sensibilidade e especificidade muito próximas. Entretanto, os métodos para pesquisa de mutação específica, como o PCR ou Pirosequenciamento não permitem verificar variantes ou outras mutações passíveis de terapia alvo, embora sejam rápidos e custo específico mais baixo. É recomendável que o laboratório participe de programa de validação de sua tecnologia, para controle de qualidade comparativa a laboratórios de referência (Richman et al. 2018, Hartmann et al. 2019).

I.3 Material enviado para teste

Embora o material a congelado seja superior ao parafinado, na prática, este ultimo tem sido utilizado com mais frequência. O material deverá preferencialmente ser fixado em formol tamponado a 10% *. Deve-se encaminhar para teste o bloco de parafina, tomando-se o cuidado de escolher aquele que tiver mais tecido neoplásico íntegro.

**II. Gene CKIT:**

II.1 Introdução

O KIT é um RTK (receptor tirosine kinase) para o SCF (stem cell factor), que é um fator de crescimento para os melanócitos que afeta a melanogênese, proliferação, migração e sobrevivência. A terapêutica para alguns tipos de leucemia e para o Tumor Gastrointestinal Estromal (GIST) com Imatinib resultou em significativo avanço terapêutico. Em pacientes com melanomas acrais-lentiginosos e de mucosas com mutação no exon 11 de KIT (Torres-Cabala et al. 2009), o tratamento com Imatinib foi eficaz em pequena porcentagem de pacientes (Yamaguchi et al. 2011).

II.2 Procedimento para fazer a pesquisa de mutação do gene

O exame imuno-histoquímico para CD117 pode resultar positivo, porém há necessidade de realizar o sequenciamento direto para o gene KIT, que não está disponível em grande parte do território nacional.

II.3 Material enviado para teste

O material deverá preferencialmente ser fixado em formol tamponado a 10% *. Deve-se encaminhar para teste o bloco de parafina da metástase, tomando-se o cuidado de escolher aquele que tiver mais tecido neoplásico íntegro.

*Nota: Numerosas pesquisas demonstram que tecidos fixados em formol tamponado são muito superiores para a extração de DNA utilizado no sequenciamento. Os patologistas devem estar atentos a esta prática, pois os novos testes moleculares serão diretamente dependentes da qualidade do tecido enviado.

III. Outras moléculas:

Numerosos outros testes moleculares estão sendo desenvolvidos para protocolos de terapia-alvo. Destacam-se estudos com PTEN, AKT, Bcl-2, N-RAS, H-RAS, NF1 entre outros (Siroy et al. 2015)(Bedikian et al. 2006), (Kwong et al. 2012),(Zhu, Zhou and Sadri 2018, Stahl et al. 2004).

Em relação à imunoterapia, alguns estudos com inibidores de pontos de checagem imune, como PD-L1, têm sido avaliados como parâmetro para introdução desta modalidade de terapia. Tem-se utilizado o limiar de 1% de positividade para indicação terapêutica. Alguns autores têm dispensado este tipo de estudo(Schadendorf et al. 2018, Wolchok et al. 2017).

IV. Bibliografia

Bedikian, A. Y., M. Millward, H. Pehamberger, R. Conry, M. Gore, U. Trefzer, A. C. Pavlick, R. DeConti, E. M. Hersh, P. Hersey, J. M. Kirkwood, F. G. Haluska & O. M. S. Group (2006) Bcl-2 antisense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol, 24, 4738-45.

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Wolchok, J. D., V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez, P. Rutkowski, J. J. Grob, C. L. Cowey, C. D. Lao, J. Wagstaff, D. Schadendorf, P. F. Ferrucci, M. Smylie, R. Dummer, A. Hill, D. Hogg, J. Haanen, M. S. Carlino, O. Bechter, M. Maio, I. Marquez-Rodas, M. Guidoboni, G. McArthur, C. Lebbé, P. A. Ascierto, G. V. Long, J. Cebon, J. Sosman, M. A. Postow, M. K. Callahan, D. Walker, L. Rollin, R. Bhore, F. S. Hodi & J. Larkin (2017) Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 377, 1345-1356.

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