Sistema digestivo Tumores neuroendócrinos (TNE) do trato gastroenteropancreático – 5ª edição 2019

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Emílio Augusto Campos Pereira de Assis

Colaboradores
Júlia Perches Ferreira
Laysa Peniani Rebeschini

TNE gástrico

I. Introdução

I.1 Características gerais dos TNEs

Tumores neuroendócrinos (TNEs) podem surgir na maioria dos órgãos, com diversas etiologias e diferentes características clínicas, morfológicas e genômicas (tabela A1). Sua real incidência é desconhecida, mas seu diagnóstico vem aumentando a cada ano provavelmente por conta de melhoria no rastreio. Embora vários sistemas de classificação tenham compartilhado algumas características comuns, diferenças na terminologia causam considerável confusão. Em 2018, a OMS publicou um quadro de classificação uniforme para todos os TNEs. Tendo como objetivo a distinção entre TNEs bem diferenciados, que foram préviamente designados tumores carcinóides quando ocorriam no TGI, e carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados (CNEs), que compartilham com os TNEs a expressão de marcadores neuroendócrinos, mas que agora são conhecidas por não serem neoplasias intimamente relacionadas. A classificação morfológica em TNEs e CNEs é apoiada por evidências genéticas, assim como por diferenças clínicas, epidemiológicas, histológicas e prognósticas.

	Foregut	Midgut	Hindgut
*Região anatômica*	Estômago Duodeno	Jejuno Íleo Apêndice Ceco Cólon ascendente	Reto Cólon Transverso e descendente Sigmóide
Imuno-histoquímica Cromogranina A Sinaptofisina Serotonina	86%-100% + 50% + 33% + ¹⁶	82%-92% + 95%-100% + 86% + ¹⁶	40%-58% + 94%-100% + 45%-83% + ^3-5,16
Síndrome Carcinóide	Raro	5%-39% ^6,7	Raro

Tabela A1

Os TNEs são graduados como G1, G2 ou G3, com base na atividade proliferativa, avaliada pela taxa motótica e pelo índice de proliferação Ki-67. As taxas mitóticas são expressas pelo número de mitoses/2mm² embora seja reconhecido que uma taxa precisa pode não ser possível de ser determinada quando se tem disponível uma amostra pequena. O índice de proliferação Ki-67 é determinado pela contagem de pelo menos 500 células nas regiões de maior expressão (hotspots), que são identificadas na varredura. No caso de dois indicadores de proliferação sugerirem diferentes graus, considera-se o maior deles, e normalmente nesses casos é o Ki-67 que indica o maior grau.

A justificativa para uma nítida separação de TNEs e CNEs em diferentes famílias vem de uma variedade de fontes. Embora compartilhem uma diferenciação neuroendócrina baseada na expressão imuno-histoquímica para cromogranina A, sinaptofisina e CD56, a maioria dos TNEs são morfologicamente distintos dos CNEs, que são subtipados como CNE de células pequenas (CNECP) e CNE de células grandes (CNECG). TNEs possuem uma arquitetura organóide (e.g. ninhos, cordões e fitas), características nucleares uniformes, cromatina grosseiramente pontilhada, e necrose mínima. CNEs possuem um padrão arquitetural mais desorganizado, e podem ter núcleos fusiformes fortemente compactados com cromatina finamente granular (CNECP), ou núcleos mais arredondados, marcadamente atípicos, às vezes com nucléolos proeminentes (CNECG); necrose geralmente é abundante.

TNEs podem progredir de grau, seja dentro de um tumor individual na apresentação ou entre diferentes locais da doença (e.g primário vs metastático) durante o curso da progressão tumoral. A presença de componentes de baixo e alto grau dentro de um TNE individual fornece forte evidência de que os componentes de alto grau permanecem uma neoplasia bem diferenciada. Em contrapartida, CNEs não surgem comumente em associação com TNEs, mas sim a partir de lesões precursoras que tipicamente dão origem à carcinomas não-endócrinos dos respectivos orgãos, como os adenomas colorretais ou a displasia escamosa esofágica. CNEs também podem conter elementos de carcinomas não-neuroendócrinos, como adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas. Neoplasias mistas nas quais ambos os componentes (neuroendócrino e não-neuroendócrino) são substanciais (cada um representando ≥ 30% da neoplasia), são classificadas na categoria geral das neoplasias mistas neuroendócrinas-não-neuroendócrinas (NNEMis), e contêm excepcionalmente um componente bem diferenciado (TNE), além das neoplasias não-neuroendócrinas.

Dados genômicos emergentes forneceram evidências adicionais de que os TNEs e os CNEs não são relacionados. Em particular no pâncreas, mutações frequêntes em MEN1, DAXX, e ATRX são entidades definidoras para TNEs bem diferenciados e não são encontrados em CNEs pouco diferenciados, que em contrapartida possuem mutações em TP53, RB1, e outros genes associados ao carcinoma.

Existem também dados a favor da distinção entre TNEs G3 e CNEs de uma perspectiva clínica. A resposta comum dos CNEs à quimioterapia contendo platina (que é dramática no caso dos CNECPs) levou ao uso padrão desses esquemas para o tratamento de CNEs de diversas origens anatômicas. No entanto, foi reconhecido que um subconjunto de pacientes, provavelmente pacientes que de fato possuíam TNEs G3, falharam na resposta, mas paradoxalmente sobreviveram mais tempo que os outros; portanto, há uma necessidade clínica de distinguir os TNEs dos CNEs na categoria de alto grau.

Uma diferença entre a atual classificação da OMS e a quarta edição da classificação de tumores de pâncreas refere-se à atribuição de um grau para os CNEs. Previamente, todos os CNEs foram classificados como G3, assim como os TNEs de alto grau. A proposta atual é não atribuir um grau para os CNEs (são todos de alto grau por definição), para evitar confusões à respeito das neoplasias de categoria G3.

A proposta recentemente publicada para uma classificação uniforme dos TNEs é agora formalmente adotada na classificação da OMS dos tumores em todo o TGI e nos órgãos hepatopancreatobiliares. A terminologia e os critérios de classificação são apresentados na Tabela A2). Deve se observar as características específicas dos TNEs, CNEs e NNEsMi de cada região apesar do uso da terminologia uniforme, existem diferenças importantes específicas nos TNEs de cada órgão em termos de função hormonal, apresentação clínica, prognóstico, morfologia e genoma; o sistema de classificação atual pretende padronizar a abordagem ao diagnóstico e classificação, mas não substituir as principais informações adicionais a serem incluídas nos diagnósticos patológicos, refletindo as características únicas de cada TNE.

Terminologia	Diferenciação	Grau	Taxa mitótica^a (mitoses/2mm²)	Índice Ki-67^a
Terminologia	Diferenciação	Grau	Taxa mitótica^a (mitoses/2mm²)	Índice Ki-67^a
TNE, G1	Bem diferenciado	Baixo	< 2	< 3%
TNE, G2		Intermediário	2-20^.	3-20%
TNE, G3		Alto	> 20	> 20%
CNE de células pequenas (CNECP)	Pouco diferenciado	Alto^b	> 20	> 20%
CNE de células grandes (CNECG)	Pouco diferenciado	Alto^b	> 20	> 20%
NNEMi	Muito ou pouco diferenciado^c	Variável^c	Variável^c	Variável^c

Tabela A2

Relação de quantidade de Campos de grande aumento por área coberta

Diâmetro do campo (mm)	Área (mm²)	Número de CGA para 10 mm²	Número de CGA para 2 mm²
0.40	0.125	80	16
0.41	0.132	75	15
0.42	0.139	70	14
0.43	0.145	69	14
0.44	0.152	65	13
0.45	0.159	63	13
0.46	0.166	60	12
0.47	0.173	58	12
0.48	0.181	55	11
0.49	0.189	53	11
0.50	0.196	50	10
0.51	0.204	49	10
0.52	0.212	47	9
0.53	0.221	45	9
0.54	0.229	44	9
0.55	0.238	42	8
0.56	0.246	41	8
0.57	0.255	39	8
0.58	0.264	38	8
0.59	0.273	37	7
0.60	0.283	35	7
0.61	0.292	34	7
0.62	0.302	33	7
0.63	0.312	32	6
0.64	0.322	31	6
0.65	0.332	30	6
0.66	0.342	29	6
0.67	0.353	28	6
0.68	0.363	28	6
0.69	0.374	28	5

Tabela A3

TNE gástrico *Carcinomas Neuroendócrinos devem ser estadiados utilizando-se do protocolo de Carcinomas gástricos.

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados endoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

Estômago
Porção do estômago
- Corpo gástrico
- Antro gástrico
- Não especificado
Esôfago distal
Duodeno proximal
Outro (especificar) ____________
Não referido

III.2 Procedimento cirúrgico

Ressecção endoscópica
Gastrectomia parcial, proximal
Gastrectomia parcial, distal
Outro (especificar) ____________
Não referido

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

A fresco
Formalina

IV.2 Dimensões do espécime: medidas ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

Cárdia
Fundo
Corpo
Antro
Outro (especificar) _________
Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

Unifocal
Multifocal (especificar número de tumores) _________
Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 3
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm²

< 2 mitoses / 2mm2 – G1
2-20 mitoses / 2mm2 – G2
>20 mitoses / 2mm2 – G3
Não avaliável (_______________________)

Atividade mitótica deve ser avaliada contando no mínimo 10 CGA na área com maior atividade mitótica. (por ex. se estiver utilizando um microscópio com um campo de 0,55mm conte 8 CGA (cerca de 2mm²).

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

< 3% – G1
3-20% – G2
>20% – G3
Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

Não pode ser avaliada
Sem evidência do tumor primário
O tumor infiltra a lâmina própria
O tumor invade, mas não atravessa a camada muscular da mucosa
O tumor invade a submucosa
O tumor invade a camada muscular própria
O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
O tumor acomete o peritônio visceral
O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

Livres [a menor distância do tumor à margem ____ é de ____ (cm ou mm)]
Comprometidas (especificar o local) ____________
Proximal
Distal
Radial
Profunda (ressecções endoscópicas)
Mucosa (ressecções endoscópicas)

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

Ausente
Presente
Não avaliável

V.6 Invasão perineural

Ausente
Presente
Não avaliável

V.7 Outros achados

Gastrite atrófica
Metaplasia intestinal na mucosa gástrica
Displasia glandular na mucosa gástrica
Hiperplasia neuroendócrina
Ausência de células parietais
Necrose tumoral
Outro (especificar) ___________

V.8 Linfonodos regionais

Não avaliados
Número de linfonodos avaliados _____
Número de linfonodos acometidos _____

VI. Estadiamento patológico dos TNE de estômago (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

m (múltiplos focos primários)
r (recorrente)
y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
pTis – Carcinoma in situ/displasia, confinado à mucosa
pT1 – O tumor invade a lâmina própria ou submucosa e é ≤ 1 cm
pT2 – O tumor invade a camada muscular própria ou é > 1 cm
pT3 – O tumor penetra a subserosa
pT4 – O tumor invade o peritônio visceral ou as estruturas vizinhas

pN – Linfonodos regionais

pNX – Linfonodos regionais não avaliados
pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

pM0 – Ausência de metástases a distância
pM1a – Metástase restrita ao fígado.
pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Biópsia gástrica: Tumor Neuroendócrino, bem diferenciado, Grau 1 (TNE G1; OMS, 2018); medindo 0,8 cm no maior eixo (único foco), localizado na mucosa do fundo gástrico, associado à gastrite crônica atrófica. Observa-se apenas uma figura de mitose em 2mm².

Invasão vascular e perineural não detectadas.

Realizado estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com reatividade para marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A reatividade para Ki-67 foi inferior a 3% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 Classificação dos TNE gástricos (Enets)

Os TNE gástricos são divididos em quatro tipos. Os tumores de tipo 1 e 2 geralmente são originados das células enterocromafins (ECL) gástricas e estão associados à hipergastrinemia, enquanto os de tipo 3 (esporádicos) são raros e não associados a nenhuma patologia gástrica de base. Os de tipo 4 não são derivados das ECL, mas provenientes de outras células endócrinas do estômago, como aquelas que produzem serotonina e gastrina. São carcinomas neuroendócrinos de alto grau e tendem para um curso bastante agressivo (Tabela 1).

Tabela 1 Classificação dos TNE gástricos.

Característica	Tipo 1	Tipo 2	Tipo 3
M:F	0,4:1	1:1	2,8:1
Frequencia	80-90%	5-7%	10-15%
Hipergastrinemia	SIM	SIM	NÃO
Hiperplasia neuroendócrina associada	SIM	NÃO	NÃO
Secreção de ácido gástrico	Baixa ou normal	Elevada	Normal
Contexto gástrico	Gastrite atrófica autoimune	Hiperplasia/hipertrofia de células parietais	Esporádico
Status de ECL	Hiperplasia	Hiperplasia	Normal
Graduação	G1 (maioria) G2 (raro) G3 (excepcionalmente raro)	G1 (maioria) G2 (raro)	G1 (raro) G2 G3(raro)
Estadio	!-II – 95% III – 4% IV – 1%	!-II – 70% III – 20% IV – 10%	!-II – 38% III – 32% IV – 30%
Metástases	1-3%	10-30%	50%
Sobrevida em 5 anos	100%	60-90%	<50%

*Carcinomas neuroendócrinos não apresentam sintomas ou contextos clínicos específicos, normalmente associados com lesões ulceradas volumosas com hemorragia gástrica.

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm² e/ou índice de proliferação <3%.
Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm² e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm² e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE gástricos. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação.

TNE do intestino delgado*Carcinomas Neuroendócrinos devem ser estadiados utilizando-se do protocolo de Carcinomas intestinais.

Códigos de topografia

C17 Intestino delgado
C17.0 Duodeno
C17.1 Jejuno
C17.2 Íleo (exclui válvula ileocecal)

I. Identificação

Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados endoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

Duodeno
Ampola de Vater
Jejuno
Íleo
Não referido

III.2 Procedimento cirúrgico

Ressecção endoscópica
Ampulectomia
Pancreaticoduodenectomia
Outro (especificar) ____________
Não referido

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

A fresco
Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

Duodeno
Ampola de Vater
Jejuno
Íleo
Outra (especificar) _____________
Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

Unifocal
Multifocal (especificar número de tumores) ___________
Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm²

< 2 mitoses / 2mm2 – G1
2-20 mitoses / 2mm2 – G2
>20 mitoses / 2mm2 – G3
Não avaliável (_______________________)

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

< 3% – G1
3-20% – G2
>20% – G3
Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

Intestino delgado
Não pode ser avaliada
Sem evidência do tumor primário
O tumor infiltra a lâmina própria
O tumor invade a submucosa
O tumor invade a camada muscular própria
O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
O tumor acomete o peritônio visceral
O tumor invade as estruturas vizinhas
Ampola de Vater
Não pode ser avaliada
Sem evidência do tumor primário
O tumor limitado à ampola de Vater ou esfíncter de Oddi
O tumor invade a parede duodenal
O tumor invade o pâncreas
O tumor invade as partes moles peripancreáticas
O tumor acomete o ducto biliar comum
O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

Espécimes de ressecção de intestino delgado
Livres [a menor distância do tumor à margem _____ é de _____ (cm ou mm)]
Comprometidas (especificar o local)
Proximal
Distal
Radial
Profunda (ressecções endoscópicas)
Mucosa (ressecções endoscópicas)

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

Ausente
Presente
Não avaliável

V.6 Invasão perineural e neural

Ausente
Presente
Não avaliável

V.7 Linfonodos regionais

Não avaliados
Número de linfonodos avaliados ___________
Número de linfonodos acometidos ___________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de intestino delgado (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

m (múltiplos focos primários)
r (recorrente)
y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
pT1 – O tumor invade a lâmina própria ou submucosa e é ≤ 1 cm
pT2 – O tumor invade a camada muscular própria ou é > 1 cm
pT3 – O tumor jejunal ou ileal penetra a subserosa; o tumor duodenal ou ampular invade o pâncreas ou o retroperitônio
pT4 – O tumor invade o peritônio visceral ou as estruturas vizinhas

pN – Linfonodos regionais

pNX – Linfonodos regionais não avaliados
pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

pM0 – Ausência de metástases a distância
pM1a – Metástase restrita ao fígado.
pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de duodenopancreatectomia: tumor neuroendócrino grau 1, bem diferenciado (TNE G1; OMS, 2018), medindo 1 cm de diâmetro, único, localizado em mucosa de intestino delgado (primeira porção duodenal), comprometendo mucosa e submucosa. Observam-se apenas duas figuras de mitose em 10 campos de grande aumento analisados.

Invasão vascular ou perineural não detectadas.

Realizado estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com imunopositividade de marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A imunopositividade para Ki-67 foi inferior a 2% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 TNE de intestino delgado

A incidência de TNEs de delgado vem subindo de maneira constante nos últimos 30 anos com a maioria sendo esporádica, e uma pequena quantidade associada a síndromes familiares.

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm² e/ou índice de proliferação <3%.
Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm² e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm² e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

TNE do pâncreas

Códigos de topografia

C25.0 Cabeça do pâncreas
C25.1 Corpo do pâncreas
C25.2 Cauda do pâncreas
C25.3 Cabeça do pâncreas
C25.4 Ilhotas de Langerhans (pâncreas endócrino)

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados de imagem

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

Cabeça do pâncreas
Corpo do pâncreas
Cauda do pâncreas
Duodeno
Estômago
Ducto biliar comum
Outro (especificar) _________
Não referido

III.2 Procedimento cirúrgico

Nodulectomia
Pancreaticoduodenectomia (procedimento de Whipple)
Pancreatectomia parcial
Outro (especificar) ___________
Não referido

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

A fresco
Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

Cabeça do pâncreas
Processo uncinado
Corpo do pâncreas
Cauda do pâncreas
Outra (especificar) _____________
Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

Unifocal
Multifocal (especificar número de tumores) _________
Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau

Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm²

< 2 mitoses / 2mm2 – G1
2-20 mitoses / 2mm2 – G2
>20 mitoses / 2mm2 – G3
Não avaliável (_______________________)

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

< 3% – G1
3-20% – G2
>20% – G3
Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Tipo funcional

Não avaliado
TNE pancreático, tipo funcional
Produtor de insulina
Produtor de glucagon
Produtor de somatostatina
Produtor de gastrina
Produtor de peptídio vasoativo intestinal (VIP)
Produtor de serotonina
Outro (especificar) ___________

V.4 Extensão microscópica do tumor

Não pode ser avaliada
Sem evidência do tumor primário
Tumor confinado ao pâncreas
O tumor invade a ampola de Vater
O tumor invade o ducto biliar comum
O tumor invade a parede duodenal
O tumor invade as partes moles peripancreáticas
O tumor invade as estruturas vizinhas

V.5 Margens

Livres [a menor distância do tumor à margem _____ é de _____ (cm ou mm)]
Comprometidas (especificar o local) _________
Proximal
Distal
Processo uncinado
Ducto biliar
Margem de ressecção pancreática

V.6 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

Ausente
Presente
Não avaliável

V.7 Invasão perineural e neural

Ausente
Presente
Não avaliável

V.8 Linfonodos regionais

Não avaliados
Número de linfonodos avaliados ____________
Número de linfonodos acometidos _____________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de pâncreas (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

m (múltiplos focos primários)
r (recorrente)
y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
pT1 – Tumor limitado ao pâncreas e é ≤ 2 cm
pT2 – Tumor limitado ao pâncreas entre 2-4 cm
pT3 – Tumor limitado ao pâncreas > 4 cm ou invadindo o Duodeno, ou ducto biliar comum
pT4 – O tumor acomete órgãos adjacentes (estômago, baço, cólon, adrenal ou segmento de delgado não duodenal) ou o tronco celíaco ou a artéria mesentérica superior

pN – Linfonodos regionais

pNX – Linfonodos regionais não avaliados
pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

pM0 – Ausência de metástases a distância
pM1a – Metástase restrita ao fígado.
pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de pancreaticoduodenectomia: tumor neuroendócrino grau 1 (TNE G1; OMS, 2017), único, localizado e confinado à cabeça do pâncreas, medindo 1,6 x 1,5 cm, apresentando duas figuras de mitose em 10 campos de grande aumento.

Ausência de invasão vascular (linfática e sanguínea) e perineural.

Margens cirúrgicas livres de comprometimento neoplásico. Trata-se de tumor não funcionante, com estudo imuno-histoquímico complementar (XXXX) com imunopositividade de marcadores neuroendócrinos em células neoplásicas (CD56, cromogranina ou sinaptofisina). A imunopositividade para Ki-67 foi inferior a 2% das células.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 TNE funcionantes

Dentre os TNE do pâncreas funcionantes, cerca de metade dos casos é distribuída entre os insulinomas e os gastrinomas. VIPomas respondem por cerca de 12% dos casos e os glucagonomas por apenas 5%. Somatostinomas são ainda mais raros. Entre 14 e 48% dos TNE do pâncreas são não funcionantes (Tabela 2).

Tabela 2 TNE funcionantes.

	Insulinoma	Gastrinoma	VIPoma	Glucagonoma	Somatostatina
Peptídio secretado	Insulina	Gastrina	Peptídio vasoativo intestinal (VIP)	Glucagon	Somatostatina
Localização mais comum	Pâncreas	Duodeno (2/3) Pâncreas (1/3)	Pâncreas	Pâncreas	Pâncreas
Quadro clínico	Confusão, sudorese, fraqueza e outros sintomas de hipoglicemia episódica	Úlcera péptica grave e diarreia	Síndrome de Verner-Morrison (diarreia aquosa profusa com hipocalemia grave) e acloridria	Dermatite (eritema migratório necrolítico), perda de peso, diabete melito, estomatite, fenômenos tromboembólicos	Colelitíase, perda de peso, diarreia e esteatorreia
Comportamento maligno	< 10%	40 a 70%	50 a 80%	70%	60%

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm² e/ou índice de proliferação <3%.
Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm² e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm² e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

Tumores neuroendócrinos de baixo e alto grau tendem a apresentar expressões imunofenotípicas similares, mas, em geral, a intensidade de marcação é menor nos tumores de alto grau, em especial da cromogranina. Eles podem ser agrupados pelo hormônio secretado predominante (p. ex., somatostatina, gastrina), mas geralmente também coram com cromogranina A e sinaptofisina. Nos TNE funcionantes, em geral, há detecção imuno-histoquímica do peptídio secretado. O detalhe é que a pesquisa rotineira dos peptídios hormonais por imuno-histoquímica não tem sido adotada, uma vez que a situação de funcionante é determinada pela presença ou não das síndromes clínicas. Várias citoceratinas podem estar expressas em TNE do pâncreas, incluindo citoceratina8, citoceratina 18 e CAM5.2. Citoceratinas7 e 20 são negativas na maioria dos casos. A expressão de citoceratina 19 em TNE do pâncreas é tida como associada a pior prognóstico. CD56 e CD57 tendem a marcar mais intensamente tumores neuroendócrinos de alto grau do que os de baixo grau, em padrão membrana. Um detalhe é que o CD56 também é positivo em vários outros tumores, especialmente o tumor sólido pseudopapilífero, importante diagnóstico diferencial do TNE de pâncreas. Tumores neuroendócrinos de alto grau também podem marcar para calcitonina, e lesões metastáticas podem ser confundidas como de origem tireoidiana PAX8 que é um marcador que ajuda em origem pancreática neste caso não será de auxilio, pois ele pode ser expresso também em carcinomas medulares (entretanto nestes sua expressão tende a ser fraca e focal). Expressão citoplasmática de CD10, em contraste com a marcação membrana, é mais comumente vista em tumores neuroendócrinos malignos do pâncreas.

TNE de cólon e de reto *Carcinomas Neuroendócrinos devem ser estadiados utilizando-se do protocolo de Carcinomas Colônicos.

Códigos de topografia

C18 Cólon
C19 Junção retossigmoide
C20 Reto

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados colonoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

Intestino grosso
Ceco
Cólon ascendente
Cólon transverso
Cólon descendente
Cólon sigmoide
Reto
Ânus
Íleo terminal
Apêndice
Outro (especificar) _________

III.2 Procedimento cirúrgico

Hemicolectomia direita
Retossigmoidectomia
Colectomia total
Outro (especificar) _________

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

A fresco
Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

Intestino grosso (descriminar) ______________
Reto
Outra (especificar) _______________
Não referida

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

IV.5 Quantidade de tumores

Unifocal
Multifocal (especificar número de tumores) ____________
Indefinida

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm²

< 2 mitoses / 2mm2 – G1
2-20 mitoses / 2mm2 – G2
>20 mitoses / 2mm2 – G3
Não avaliável (_______________________)

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

< 3% – G1
3-20% – G2
>20% – G3
Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

Não pode ser avaliada
Sem evidência do tumor primário
O tumor infiltra a lâmina própria
O tumor invade, mas não atravessa a camada muscular da mucosa
O tumor invade a submucosa
O tumor invade a camada muscular própria
O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
O tumor acomete o peritônio visceral
O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

Livres [a menor distância do tumor à margem ____ é de ____ (cm ou mm)]
Comprometidas (especificar o local) ____________
Proximal
Distal
Radial

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

Ausente
Presente
Não avaliável

V.6 Invasão perineural e neural

Ausente
Presente
Não avaliável

V.7 Linfonodos regionais

Não avaliados
Número de linfonodos avaliados _______
Número de linfonodos acometidos ________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de cólon e de reto (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

m (múltiplos focos primários)
r (recorrente)
y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário

pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
pT1 – O tumor invade a lâmina própria ou submucosa e é ≤ 2 cm
pT1a – Tumor < 1 cm
pT1b – Tumor de 1 a 2 cm
pT2 – O tumor invade a camada muscular própria ou é > 2 cm
pT3 – O tumor penetra a subserosa, ou os tecidos pericólicos/perirretais não peritonializados
pT4 – O tumor invade o peritônio visceral ou as estruturas vizinhas

pN – Linfonodos regionais

pNX – Linfonodos regionais não avaliados
pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

pM0 – Ausência de metástases a distância
pM1a – Metástase restrita ao fígado.
pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de colectomia direita: tumor neuroendócrino de grau (TNE G1; OMS, 2018), bem diferenciado, medindo 1 cm de diâmetro, único, localizado em mucosa de intestino delgado (primeira porção duodenal), comprometendo mucosa e submucosa. Observam-se apenas duas figuras de mitose em 10 campos de grande aumento analisados.

Invasão vascular ou perineural não detectadas.

VIII. Considerações gerais

VIII.1 TNE de cólon e de reto

TNE de reto são comuns e respondem por cerca de 25% dos TNE de trato gastrointestinal, com uma leve predileção pela etnia asiática. Os TNE mitoticamente inativos e < 2 cm quase sempre apresentam comportamento clínico indolente. Os TNE de intestino grosso fora da região ileocecal e do reto são extremamente raros; a maioria desses tumores é grande e tem prognóstico pobre.

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm² e/ou índice de proliferação <3%.
Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm² e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm² e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

O estudo imuno-histoquímico não é necessário para o diagnóstico da maioria dos TNE. Em casos duvidosos, um painel que contenha cromogranina A e sinaptofisina costuma ser suficiente para o diagnóstico. Contudo, a estimativa do índice de proliferação através da imunomarcação com Ki-67 é mandatória para a adequada graduação. Vale ressaltar que a Cromogranina A pode ter expressão reduzida, ou até mesmo ser negativa nos TNE de cólon distal e de reto. Os TNE do reto podem expressar PSA.

TNE de apêndice

Código de topografia

C18.1 Apêndice

I. Identificação

II. Dados clínicos relevantes

II.1 Localização da lesão

II.2 Sintomas associados

II.3 Achados colonoscópicos

III. Procedimento cirúrgico

III.1 Espécime

Apêndice
Ceco
Cólon direito
Íleo terminal
Outro (especificar) ________

III.2 Procedimento cirúrgico

Apendicectomia
Apendicectomia e colectomia direita
Outro (especificar) __________

IV. Exame macroscópico

IV.1 Fixação do espécime

A fresco
Formalina

IV.2 Dimensões do espécime ___ x ___ x ___ cm

IV.3 Localização do tumor

Porção apical
Porção média
Porção proximal
Outra (especificar) _________

IV.4 Tamanho do tumor ___ x ___ x ___ cm

V. Exame microscópico

V.1 Grau histológico

Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 1
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau 2
Tumor neuroendócrino bem diferenciado, grau não avaliado

V.2 Índice mitótico:

V2.2 Contagem mitótica: ___/ 2mm²

< 2 mitoses / 2mm2 – G1
2-20 mitoses / 2mm2 – G2
>20 mitoses / 2mm2 – G3
Não avaliável (_______________________)

V2.3 Índice de reatividade de Ki-67: _____%

< 3% – G1
3-20% – G2
>20% – G3
Não avaliável (_______________________)

Ki-67 percentagem deve ser avaliada na região mais celular e de maior expressão que contenha pelo menos 500 células.

V.3 Extensão microscópica do tumor

Não pode ser avaliada
Sem evidência do tumor primário
O tumor infiltra a lâmina própria
O tumor invade a submucosa
O tumor invade a camada muscular própria
O tumor invade o tecido subseroso, sem acometimento de peritônio visceral
O tumor acomete o peritônio visceral
O tumor invade as estruturas vizinhas

V.4 Margens

Livres [a menor distância do tumor à margem ____ é de ____ (cm ou mm)]
Comprometidas (especificar o local) __________
Proximal
Mesentérica

V.5 Invasão vascular (linfática e/ou sanguínea)

Ausente
Presente
Não avaliável

V.6 Invasão perineural e neural

Ausente
Presente
Não avaliável

V.7 Linfonodos regionais

Não avaliados
Número de linfonodos avaliados ________
Número de linfonodos acometidos _________

VI. Estadiamento patológico dos TNE de apêndice (pTNM)

Descritores (quando aplicável)

m (múltiplos focos primários)
r (recorrente)
y (pós-tratamento)

pT – Tumor primário*

pTX – Tamanho do tumor primário não avaliável
pT0 – Nenhuma evidência do tumor primário
pT1 – Tumor ≤ 2 cm
pT2 – Tumor > 2 cm, mas ≤ 4 cm
pT3 – Tumor > 4 cm ou com extensão para subserosa ou mesoapendice
pT4 – O tumor perfura o peritônio visceral ou invade as estruturas vizinhas (não considerar extensão mural)

* Nota: O carcinoide de células caliciformes é classificado de acordo com o esquema de carcinoma.

pN – Linfonodos regionais

pNX – Linfonodos regionais não avaliados
pN0 – Ausência de metástases ao exame histológico de rotina
pN1 – Metástases em linfonodos regionais

pM – Metástases a distância

pM0 – Ausência de metástases a distância
pM1a – Metástase restrita ao fígado.
pM1b – Metástase a pelo menos um sítio extra-hepático (pulmão, ovário, linfonodos não regionais, peritôneo, etc.)
pM1c – Metástase para fígado e sítio extra-hepático

VII. Diagnóstico final (exemplo)

Produto de apendicectomia: tumor neuroendócrino grau 1 (TNE G1; OMS, 2018).

VIII.2 Classificação histológica (Enets e OMS)

Tumor neuroendócrino G1 (NET G1/carcinoide): contagem mitótica < 2/2mm² e/ou índice de proliferação <3%.
Tumor neuroendócrino G2 (NET G2): contagem mitótica de 2 a 20/2mm² e/ou índice de proliferação 3 a 20%.
Tumor neuroendócrino G3 (NEC): contagem mitótica > 20/2mm² e/ou índice de proliferação > 20%.

VIII.3 Estudo imuno-histoquímico

IV.Bibliografia

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Yachida S, Vakiani E, White CM, Zhong Y, Saunders T, Morgan R et al. Small cell and large cell neuroendocrine carcinomas of the pancreas are genetically similar and distinct from well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumors.Am J Surg Pathol. 2012;36(2):173-184.

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